Een te laag gehalte aan het HDL-cholesterol, onder de 0,8 mmol/l, verhoogt het risico op hart- en vaatziekten. Omdat de stofwisseling van HDL-cholesterol nauw samenhangt met die van LDL-cholesterol en triglyceriden, heeft een verlaagd HDL-cholesterolgehalte ook ongunstige neveneffecten. Een laag HDL-cholesterol gaat meestal gepaard met een verhoogd triglyceridengehalte. Op zichzelf is dit al een risicoverhogende situatie, maar bovendien wordt de kwalijke werking van LDL-cholesterol fors versterkt. Het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten ten gevolge van een verlaagd HDL-cholesterolgehalte is minstens zo groot als dat ten gevolge van een verhoogd LDL-cholesterolgehalte. Verlaagde gehaltes aan HDL-cholesterol komen in de Nederlandse bevolking in even grote mate voor.
Er zijn verschillende oorzaken voor een verlaagd HDL-cholesterolgehalte. Allereerst zijn er een aantal zeldzame erfelijke aandoeningen, waarvan de familiaire hypo-alfalipoproteïnemie de belangrijkste is. In Nederland zijn slechts enkele families met een erfelijk verlaagd HDL-cholesterolgehalte bekend. Deze families hebben in belangrijke mate bijgedragen aan de opheldering van deze erfelijke aandoening. Het lage HDL-cholesterolgehalte blijkt te worden veroorzaakt door een niet goed werkend eiwit, het zogenaamde ABC1-eiwit. Dit ABC1-eiwit is een soort pompje in de celwand dat cholesterol naar buiten pompt, het HDL-deeltje in, dat tegen de celwand aan ligt. Onder normale omstandigheden kunnen cellen op deze manier hun overtollige cholesterol kwijt raken. Indien ABC1 niet goed werkt, hoopt cholesterol zich in de cellen op met alle kwalijke gevolgen van dien.
Veel belangrijker zijn secundaire oorzaken voor een laag HDL-cholesterolgehalte. Roken verlaagt het HDL-cholesterolgehalte in sterke mate, als ook het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (sommige middelen tegen hoge bloeddruk zoals bètablokkers, thiazide, diuretica, en anabole steroïden). Ook bij suikerziekte ziet men vaak een verlaagd HDL-cholesterolgehalte ten gevolge van een verhoogd triglyceridengehalte. Een erfelijk verlaagd HDL-cholesterolgehalte is nauwelijks te behandelen, terwijl een secundair verlaagd HDL-cholesterolgehalte goed reageert op aanpassing van de levensstijl of behandeling van de secundaire oorzaak.
Hoe dan ook, een verlaagd HDL-cholesterolgehalte is een even sterke risicofactor voor hart- en vaatziekte als een verhoogd LDL-cholesterolgehalte. Een verlaagd HDL-cholesterolgehalte komt vaak voor in Nederland. Men schat dat ongeveer 25% van de volwassen bevolking een HDL-gehalte heeft dat te laag is. Op korte termijn zullen er nieuwe geneesmiddelen ter beschikking komen, de zgn. CETP-remmers, waarmee het HDL-gehalte verhoogd kan worden.