Voor het ontstaan van chronische pijn kunnen we diverse oorzaken aangeven. Sommige hiervan zijn wel bedacht, maar niet bewezen, andere zijn in experimentele modellen aangetoond. Het staat in elk geval vast dat het neurotransmittersysteem bij chronische pijnprikkels veranderingen kan ondergaan:
1. Het type neurotransmitterstof kan veranderen.
2. Het aantal en type receptoren kan veranderen. Men heeft aangetoond dat bij chronische neuropathische pijn (pijn die ontstaat in het zenuwstelsel zelf) een bepaald soort receptoren in het ruggenmerg een rol kan spelen en dan in het bijzonder de N-Dimethyl-D-Aspartaat (NMDA)-receptoren. Momenteel onderzoekt men of pijnbestrijding mogelijk is door het beïnvloeden van deze NMDA-receptoren via medicijnen.
3. Binnen het zenuwstelsel kunnen nieuwe 'verbindingen' totstandkomen tussen zenuwbundels of zenuwen. Bij onderzoek met ratten heeft men aangetoond dat er niet alleen veranderingen op de plek van de verwonding optreden als een grote zenuwbaan wordt doorgesneden, maar dat er ook veranderingen in het centrale zenuwstelsel zelf plaatsvinden. Hierdoor kunnen kortsluitingen ontstaan tussen zenuwen die pijn geleiden en zenuwen die de tastzin geleiden, waardoor aanraken van de huid bijvoorbeeld pijnlijk kan worden.
Zo ontstaat waarschijnlijk ons 'pijngeheugen': pijnlijke gebeurtenissen in het verleden kunnen littekens achterlaten binnen het systeem. Fantoompijn, pijn in een geamputeerd lichaamsdeel, is een van de duidelijkste aanwijzingen voor het bestaan van een pijngeheugen. In het verleden heeft men daar onvoldoende rekening mee gehouden. Nog geen dertig jaar geleden nam men aan dat pasgeborenen en zuigelingen weinig pijngevoel bezaten en werden bij hen buikoperaties uitgevoerd met een minimum aan pijnstillende middelen!