De incidentie van neuropathische pijn bedraagt 30-50% en de zenuwpijn kan ontstaan door het HIV, de therapie of door ziekten en kwalen die geen verband houden met aids. Vooral in de terminale fase treden deze pijnen op de voorgrond. In een vroeg stadium kan zenuwpijn optreden in de voetzolen, vergelijkbaar met de zenuwpijn bij diabetes mellitus. Deze perifere neuropathie (zenuwpijn) uit zich door het ontstaan van een brandend gevoel aan de voetzolen of onderbenen waarbij gedeelten van de huid pijnlijk zijn bij aanraking. Soms kan kleding (sokken) op deze plaatsen niet verdragen worden en kan het lopen bemoeilijkt worden.
Alvorens over te gaan op pijnbehandeling dient met te onderzoeken of de zenuwpijn niet veroorzaakt wordt door de medicatie en of staken van bepaalde medicijnen gewenst is.
Een ander mogelijkheid is polyneuropathie ten gevolge van vitamine B6 deficiëntie door het gebruik van isoniazide of paradoxaal vitaminegebrek door het slikken van megadoseringen vitamines.
Polyneuropathie kan ook het gevolg zijn van alcoholmisbruik en diabetes mellitus.

Neuropathische pijn reageert vrijwel niet op paracetamol, al dan niet gecombineerd met NSAID's als diclofenac, ibuprofen of naprosyne. Bovendien is in een aantal gevallen langdurige behandeling met NSAID's minder gewenst vanwege de bijwerkingen.
Bijzondere aandacht verdienen daarom de neuropathische (zenuw)pijnbehandelingsmiddelen in stap 1, die in 40-70% van de gevallen pijnvermindering teweegbrengen, zoals pregabaline, specifiek geregistreerd voor perifere neuropathische pijn en andere middelen die kunnen worden toegepast als anti-epileptica (gabapentine, depakine, clonazepam), tricyclische antidepressiva (amitryptiline, nortryptiline, imipramine, desipramine, clomipramine en doxepine).
Carbamazepine is minder gewenst omdat dit middel bloedafwijkingen kan veroorzaken, wat bij aids fataal kan zijn.
Als zwakwerkend opioïd (stap 2) is tramadol het middel van eerste keus. Bij het voorschrijven van sterkwerkende opioïden (stap 3) verdient de transdermale fentanylpleister, afgezien van het gebruiksgemak, prioriteit boven morfine omdat vele patiënten slik- en oesophageale problemen hebben en de werking bij neuropathische pijn aangetoond is.
Methadon is als tweede keuze aan te bevelen; niet alleen vanwege de centraal pijnstillende werking, maar het kan ook effectief zijn bij neuropathische pijn.
Wanneer opioïden duidelijk niet effectief zijn, dient de dosering niet zonder meer verhoogd te worden, maar dient men naar andere, beter werkzame analgetica te zoeken. Bij het voorschrijven van sterkwerkende opioïden dienen de analgetica uit de eerdere fasen van het 'stappenplan' doorgebruikt te worden. Dit geldt vooral voor de neuropathische pijnbestrijdingsmiddelen uit stap 1 en voor tramadol uit stap 2, gezien de werking op de neuropathische component van de pijn.

Lokaal kan op de pijnlijke plaatsen anesthetische zalf (lidocaïne 3%) worden aangebracht of capsaicine 0,025% in cremor lanette of DMSO 50% zalf.
Andere mogelijkheden zijn Transcutane Elektrische Zenuwstimulatie (TENS) en mogelijk ketamine (ketanest), hetgeen op de NMDA-receptoren actief is.
Behalve neuropathische pijn komen veel andere pijnen voor zoals pijn in de mond/keelholte (20%), slokdarm (30%), buik (12-25%), anus en rectum, borst (22%), gewrichten (72%) en hoofd. Gordelroos komt vaak voor bij HIV en bij aids-patiënten. Zie voor deze pijnbehandeling het hoofdstuk 'Gordelroos' en 'Pijn bij diabetes mellitus'.