COPD is een complexe ziekte die waarschijnlijk verschillende ziekteprocessen vertegenwoordigt. Veel van het hoe en waarom van COPD is inmiddels ontrafeld, maar nog steeds is veel onduidelijk, onder andere waarom maar 20% van de rokers COPD ontwikkelt en dus de meeste rokers niet! Toch is roken verreweg de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van COPD. Daarom wordt hier in de volgende paragraaf uitgebreid bij stilgestaan.
Erfelijke factoren spelen ook een belangrijke rol, evenals andere omgevingsfactoren dan roken. De interactie (= het onderling reageren) tussen deze twee is van belang, maar nog onvoldoende opgehelderd. Met betrekking tot de omgevingsfactoren moeten we overigens niet alleen sigarettenrook noemen, maar ook latente virusinfecties, beroepsblootstelling aan chemische stoffen, luchtvervuiling, bronchiale overgevoeligheid en infecties die op kinderleeftijd zijn doorgemaakt.

Chronische bronchitis
Het hoesten en opgeven van veel en vaak dik sputum is voor patiënten met chronische bronchitis niet vreemd. Dat sputum is vooral afkomstig uit de luchtpijp en de grote luchtwegen. De klieren die onder het slijmvlies in de bronchiën liggen en slijm produceren (submucosale klieren) zijn sterk vergroot en in de wand van de luchtwegen worden ontstekingscellen aangetroffen. Door de grote hoeveelheid dik taai secreet dat als een deken op de trilhaartjes (ciliën) ligt, kan dit moeilijk naar de keel vervoerd worden, waardoor bacteriën de kans krijgen om in dat secreet te groeien. Deze bacteriën geven vervolgens schadelijke stoffen af. Daardoor gaan de trilhaartjes kapot en wordt het secreet nog moeilijker afgevoerd, waarmee de vicieuze cirkel rond is. De ontstekingsreactie (inflammatie) zit niet alleen in de grote luchtwegen, maar vooral ook in de kleine luchtwegen. Daarin nemen de slijmkliertjes in de wand toe, net als spierweefsel en littekenvorming, wat de vernauwing van de luchtwegen verklaart: de zogenaamde obstructieve bronchiolitis.
Terwijl de productie van sputum vooral afkomstig is van de grote luchtwegen wordt de luchtwegvernauwing vooral veroorzaakt door de ontsteking in de kleinere luchtwegen. De ontsteking is anders dan in astma bronchiale. Bij onderzoek zien we dan geen eosinofiele cellen, maar neutrofiele cellen. Heel bijzonder is dat er bij een exacerbatie van COPD wel eosinofiele cellen in het ontstekingsweefsel worden gezien. Waarschijnlijk om die reden werken steroïden bij exacerbaties wel.

Emfyseem
Sigarettenrook veroorzaakt vooral een ontsteking in de kleinste luchtwegen, daar waar de longblaasjes zitten. Door die ontsteking kunnen deze allerkleinste luchtwegen aanzienlijk minder lucht doorlaten. Als dan bij uitademing de hele long kleiner wordt, is daardoor de afsluiting totaal en kan er geen lucht meer naar buiten. Bij het inademen neemt het longvolume weer toe en worden de allerkleinste luchtwegen weer wat opengetrokken. Daardoor kan weer lucht naar binnen, naar de longblaasjes stromen. Vervolgens bij het uitademen is er weer een afsluiting, enzovoort. Het gevolg is dat meer lucht naar binnen stroomt, dan naar buiten en dat dit gedeelte van de long met de tere longblaasjes zich als het ware opblaast waardoor de longblaasjes 'knappen'. Dit wordt wel het 'ventielmechanisme' genoemd. Op die manier verdwijnen steeds meer longblaasjes, haarvaten en steunweefsel, waardoor de long slap wordt (in de volksmond ook wel 'uitgerekte longen' genoemd).








Ontstekingsreactie
De hiervoor genoemde factoren leiden niet alleen tot een ontsteking in de long, maar beïnvloeden ook elders in het lichaam diverse processen. Een gevolg daarvan is vermagering en spierverlies, iets wat we ook dikwijls bij andere chronische ziekten zien. Door de genoemde ontstekingsreactie worden de longblaasjes en kleine bloedvaatjes van de long vernietigd, wat longemfyseem tot gevolg heeft. Verder veranderen door deze ontsteking ook de wanden van de luchtpijp en de bronchiën tot en met de allerkleinste luchtwegtakjes (de zogenaamde bronchioli) toe. In de wanden van deze bronchiën treffen we dan ophopingen van ontstekingscellen aan en een toename in grootte en aantal van de slijmklieren (vandaar het ophoesten van sputum). Deze ontsteking zien we ook bij mensen zonder COPD die toch roken, maar dan is het ontstekingsproces veel minder uitgesproken. Deze waarneming heeft onderzoekers op het idee gebracht dat het ontstekingsproces bij COPD een versterking is van de normale reactie van het lichaam op inademing van schadelijke stoffen.
De erfelijke gesteldheid van een persoon, de rookgewoonte en virusinfecties bepalen elk of er een overmaat aan ontsteking ontstaat. Bij zo'n ontsteking zijn vooral neutrofielen en CD8+ lymfocyten aanwezig, die het longweefsel kunnen beschadigen. Indien dit zo is ontstaat er een ontstekingsproces dat uiteindelijk leidt tot schade waardoor de longfunctie versneld zal afnemen en er bij deze rokers COPD ontstaat.





Verstoorde balans proteïnasen en anti-proteïnasen
Emfyseem kan ook ontstaan als het evenwicht tussen de proteïnasen en de anti-proteïnasen verstoord is. Proteïnasen zijn enzymen die eiwitten splitsen. Een voorbeeld van zo'n enzym is elastase. Dit elastase breekt onder andere elastine af dat weer één van de bouwstenen van het longskelet is. Die afbraak van het longskelet heeft een slappe long tot gevolg: emfyseem. Anti-proteïnasen gaan deze afbraak tegen en normaal gesproken zijn beide enzymsystemen in balans. Het is mogelijk dat rokers die onvoldoende antiproteïnasen kunnen produceren COPD ontwikkelen en dat zou ook een verklaring kunnen zijn waarom niet alle rokers COPD krijgen.
Alfa-1-antitrypsine is een van de antiproteïnasen die van groot belang is voor het inactiveren van de proteïnasen die in het longweefsel vrijkomen door de bovengenoemde verwoestende ontstekingscascade. Het wordt door de levercellen gemaakt en aan het bloed afgegeven zodat het in de long komt. Door een erfelijk bepaald tekort aan het alfa-1-antitrypsine kan op relatief jonge leeftijd emfyseem ontstaan. In Nederland komt alfa-1-antitrypsine deficiëntie voor bij 1% van de patiënten met COPD. Bij deze mensen ontstaat er meestal reeds op jonge leeftijd emfyseem, gegeneraliseerd of vooral gelokaliseerd in de ondervelden van de long.
Reguliere therapie voor deze erfelijke ziekte is nog niet voorhanden, maar het spreekt voor zich dat juist deze mensen niet moeten roken om de balans niet nog verder te verstoren.

Oxidatieve stress
Met oxidatieve stress bedoelen we dat er een overmaat van zeer reactieve producten is ontstaan door chemische processen waar zuurstof bij betrokken is (de zogenaamde oxidanten). Die zeer reactieve oxidatieproducten kunnen afkomstig zijn van bijvoorbeeld sigarettenrook, maar ze kunnen ook vrijkomen uit ontstekingscellen. Deze producten beschadigen het slijmvlies van de luchtwegen waarbij bepaalde ontstekingsbevorderende stoffen vrijkomen en waarschijnlijk andere stoffen geïnactiveerd (alfa-1-antitrypsine) en geactiveerd (diverse eiwitsplitsende enzymen) worden. Zo ontstaat ter plaatse een ontstekingsreactie met een forse sputumproductie en vernauwing van de luchtwegen, die zichzelf instandhoudt.