Acetylcholinesteraseremmers (acr’s)
Met de registratie van rivastigmine (Exelon) in Nederland in 1998, voor milde tot matig ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, is er een eerste en beslissende stap gezet in de medicamenteuze behandeling van een aandoening die vele tientallen jaren voor de patiënten geen hoop betekende, voor de familieleden een toenemende last opleverde en voor de meeste artsen niet interessant was. Vanaf najaar 2003 is een tweede acr, namelijk galantamine (Reminyl) in Nederland geregistreerd.
De acr’s hebben hun effectiviteit bewezen in het vertragen van de ziekte van Alzheimer. Bij de lichte en matige vorm van de ziekte van Alzheimer levert het ook economisch gewin op; bij de ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer is het effect vooral het verbeteren van het gedrag.

De werking van acetylcholinesteraseremmers (acr’s)
Al enige tijd is bekend dat de hoeveelheid van de neurotransmitter acetylcholine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer duidelijk is verminderd, vooral in de hersengebieden waarvan we aannemen dat ze een speciale functie hebben in het geheugenproces. De geheugenfuncties kunnen theoretisch verbeteren door het functioneren van de overgebleven neurotransmitter te verbeteren. Dit kan enerzijds door het minder snel afbreken van de nog wel aanwezige neurotransmitter acetylcholine in de synapsspleet, anderzijds door het gevoeliger maken van de cellen (receptoren) aan de andere kant van de synapsspleet, waarop de nog aanwezige neurotransmitter moet inwerken.
Vroeger dacht men dat acetylcholine voor het geheugen de enige belangrijke neurotransmitter is. Tegenwoordig denken we dat acetylcholine de ‘regisseursrol’ heeft in het aansturen van andere neurotransmitters. Eén van die andere neurotransmitters waarmee acetylcholine vaak samenwerkt, is glutamaat (zie verder onder memantine (Ebixa)).
Er zijn momenteel vier verschillende acr’s bekend: tacrine (Cognex), donepezil (Aricept), rivastigmine (Exelon) en galantamine (Reminyl). In Nederland zijn alleen Exelon en Reminyl geregistreerd voor de behandeling van een milde tot een matige vorm van de ziekte van Alzheimer. Tacrine was het eerste product, maar dat heeft te veel bijwerkingen. In landen waar Tacrine wel beschikbaar was, is het bijna geheel vervangen door andere acr’s. In Nederland zijn Cognex en Aricept afgewezen voor registratie.
Exelon en Reminyl zijn alleen bedoeld voor de behandeling van lichte en matig-ernstige gevallen van de ziekte van Alzheimer en Exelon voor Parkinson-dementie. Bij mensen met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer lijken de acr’s vooral een goed effect te hebben op het gedrag en zijn effecten op het geheugen en behoud van zelfredzaamheid nauwelijks te verwachten. Meer onderzoek is in de toekomst hierover te verwachten.
Uit het onderzoek met acr’s is gebleken dat er een verbetering kan optreden van het geheugen, het taalbegrip en -gebruik, het kunnen plannen en uitvoeren van doelgerichte handelingen en het algehele dagelijks functioneren. Hierdoor wordt ook de zelfredzaamheid bevorderd.
Stroomdiagram symptomatische therapie met acr en memantine
In de Richtlijn Diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie 2005 wordt een stroomdiagram gepresenteerd dat de individuele stappen van de behandeling toelicht. Dit stroomdiagram is hier aangepast aan de registratie van rivastigmine voor de Parkinson dementie (zie figuur 8).

Om te beoordelen of de behandeling kan worden gestart, moet de arts niet alleen deskundig zijn, maar ook voldoen aan bepaalde randvoorwaarden om de behandeling goed te kunnen begeleiden. In de regel houdt dit in dat de arts werkzaam is op een geheugenpoli of op een andere manier de beschikking heeft over een multidisciplinair team. Vervolgens dient de juiste indicatie te bestaan voor de acr of memantine en dienen, naast de dementie, andere aandoeningen te worden uitgesloten, die het gebruik van acr niet verantwoord maken. Ten slotte dient er toezicht te zijn op de inname van de medicatie. Een patiënt met dementie vergeet namelijk of medicatie is ingenomen. Hierdoor bestaat de kans dat hij/zij of geen medicatie neemt, of te vaak en daardoor te veel.

Behandeling in de praktijk met acr’s en memantine: drie fases
Tijdens de eerste fase (de titratiefase) van de behandeling wordt bekeken hoe het middel wordt verdragen. Hiertoe vinden in de regel (telefonische) contacten plaats. Deze contacten zijn ook nodig om de dosering op geleide van de bijwerking op te hogen tot de minimaal effectieve dosering. Dit houdt in dat als een patiënt deze dosering niet kan verdragen, dit acr gestaakt moet worden, waarna voor een ander acr gekozen kan worden. In de eerste fase wordt dus nog niet gecontroleerd of de behandeling meetbaar resultaat boekt, maar wordt er gevraagd naar het eventueel voorkomen van bijwerkingen. Als bijwerkingen optreden, is dat meestal direct na de start of bij iedere ophoging van de dosis het geval, al kunnen ze ook soms pas later ontstaan, soms na meer dan 1 jaar.
Tijdens de tweede fase (de behandelingsfase) wordt het resultaat van de behandeling gemeten. Dit kan in het begin moeilijk vast te stellen zijn, omdat de verbetering zeer traag en geleidelijk optreedt. Soms is er echter ook sprake van een duidelijke verbetering, vaak op het gebied van een verbeterde alertheid. Daarom wordt het effect van de behandeling in de regel pas na drie maanden gemeten. Soms is resultaat pas na zes maanden aantoonbaar.
Wanneer na drie of zes maanden blijkt dat de behandeling zinvol is, volgt de derde fase, het geven van een onderhoudstherapie. De onderhoudstherapie kan worden voortgezet totdat de achteruitgang zo fors is, dat zelfredzaamheid steeds verder in het gedrang komt, vaak zo’n 2-5 jaar na het starten van de behandeling. Een behandeling met een acr wordt dus voortgezet, ook al gaat de patiënt (langzaam) achteruit. Als deze achteruitgang langzamer is dan de te verwachten achteruitgang zonder de behandeling met een acr, betekent dit toch winst en kan de behandeling met een acr worden voortgezet. Dit laatste is de reden voor het feit dat acr’s alleen voorgeschreven mogen worden door artsen met veel ervaring in de behandeling en begeleiding van dementerenden.
Als de indruk bestaat dat de acr’s niet meer werken, dan kan de behandeling gedurende een periode van drie tot zes weken worden gestopt. Zo kan beoordeeld worden of voortzetting van de behandeling wel of niet nodig is. Zodra er sprake is van een plotselinge achteruitgang kan de behandeling weer worden hervat.

Gebruik van Exelon
Exelon is een capsule, waarvan er 4 sterktes bestaan: 1,5 mg;
3 mg; 4,5 mg en 6 mg. Door het beschikbaar zijn van 4 verschillende sterktes, is het met Exelon bijzonder makkelijk om een individueel doseringsschema voor te schrijven. Een pleister van Exelon is in voorbereiding.
Bij de ziekte van Alzheimer dient Exelon tweemaal per dag tijdens de maaltijd (ontbijt en avondeten) te worden ingenomen. Om de kans op bijwerkingen zo klein mogelijk te maken, wordt begonnen met een lage dosering (tweemaal 1,5 mg). Als deze dosering goed verdragen wordt, kan de dosering hoogstens elke vier weken worden verhoogd naar uiteindelijk tweemaal 6 mg. De ervaring leert dat soms een langzamer schema van opbouwen moet worden gevolgd in verband met bijwerkingen.
De minimaal effectieve dosering is 6 mg per dag. Vaak wordt deze 6 mg bereikt door tweemaal daags 3 mg voor te schrijven. Soms kan men door bijwerkingen gedwongen worden de dosering minder mooi over de dag te verdelen. Altijd is inname noodzakelijk met een vorm van eten.
Bij Lewy Body-dementie wordt Exelon vaak drie keer per dag gegeven, vooral gericht op het moment dat psychiatrische symptomen op de voorgrond staan. Vaak zijn dat nachtelijke hallucinaties of zeer levendige dromen (acting out of dreams), zodat de Exelon dosering verdeeld wordt over de dag en gegeven wordt om 8.00 uur (bij ontbijt), om 17.00 uur (bij avondeten) en om 22.00 uur. Bij deze laatste gift dient ook gegeten te worden (beker yoghurt bijvoorbeeld). Hoeveel er iedere keer gegeven wordt, spreekt de behandelend arts individueel af. Soms zijn bij de behandeling van Lewy Body-dementie doseringen nodig die hoger zijn dan de 12 mg die bij de ziekte van Alzheimer maximaal worden gegeven.

Gebruik van Reminyl
Van Reminyl bestaan 2 vormen: de retardvorm (één dosis voor de hele dag) in de vorm van een capsule en een tabletvorm. De retardvorm heeft 3 sterktes: 8 mg; 16 mg en 24 mg. De tabletvorm heeft slechts één sterkte: 4 mg.
Bij de ziekte van Alzheimer dient Reminyl eenmaal daags te worden ingenomen, meestal bij het ontbijt. Om de kans op bijwerkingen zo klein mogelijk te maken, wordt begonnen bij de niet effectieve dosering van 8 mg. Na 4 weken volgt ophoging naar de effectieve dosis van 16 mg. Als ook deze dosis goed wordt verdragen, volgt ophoging naar 24 mg. Soms kan men door bijwerkingen gedwongen worden om de retardvorm te combineren met de tabletvorm op een later tijdstip van de dag. Altijd is inname noodzakelijk met een vorm van eten.
Bij Lewy Body-dementie wordt Reminyl vaker dan eenmaal per dag gegeven, vooral gericht op het moment dat psychiatrische symptomen op de voorgrond staan. Vaak zijn dat nachtelijke hallucinaties, zodat de Reminyl-dosering verdeeld wordt over de dag en gegeven wordt om 8.00 uur (bij ontbijt) de retardvorm en om 22.00 uur de tabletvorm. Bij deze laatste gift dient ook gegeten te worden (beker yoghurt bijvoorbeeld). Hoeveel er iedere keer gegeven wordt, spreekt de behandelend arts individueel af. Soms zijn bij de behandeling van Lewy Body-dementie doseringen nodig die hoger zijn dan de 24 mg die bij de ziekte van Alzheimer maximaal worden gegeven.

Bijwerkingen
Misselijkheid en braken zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Dit komt bij ongeveer een op de vijf tot zeven gebruikers voor. Meestal zijn de klachten dan van lichte tot matige aard. Bij mensen die hier erg gevoelig voor zijn, duurt het soms langer dan twee dagen voordat de klachten zijn afgenomen. De geplande eerstvolgende verhoging van de dosering moet dan uitgesteld worden tot het lichaam zich heeft aangepast en de klachten verdwenen zijn. Soms kan het nodig zijn de dosis tijdelijk wat te verlagen of een middel tegen de misselijkheid te gebruiken. Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen zijn hoofdpijn, duizeligheid, diarree en gebrek aan eetlust.
Als de bijwerkingen dwingen tot stoppen van een acr, kan sinds najaar 2003 in Nederland gekozen worden voor een ander acr. Het kan in zo’n geval verstandig zijn de tweede acr niet verder op te hogen dan de minimaal effectieve dosering (voor Exelon 6 mg per dag en voor Reminyl 16 mg per dag).

Wanneer niet gebruiken?
acr’s kunnen beter niet worden gebruikt door mensen die last hebben van een maagzweer of daar tot drie maanden tevoren nog last van hebben gehad. Ook moet gebruik ervan nauwkeurig worden bekeken wanneer er sprake is van een slechte leverfunctie, bepaalde hartritmestoornissen, een slechte longwerking, een belemmerde urine-afvoer (zoals bij prostaatproblemen) of epilepsie.
acr’s kunnen met bijna alle medicijnen samen worden gebruikt. Een uitzondering hierop vormen sommige spierverslappende middelen die bij narcose worden gebruikt.

Geen genezing, wel vertraging ziektebeloop
Het effect van de acr’s is beperkt. De voortgang van de ziekte van Alzheimer wordt niet gestopt, maar alleen geremd. De winst die op het geheugen wordt geboekt, bedraagt gemiddeld driekwart jaar. Het effect kan echter ook langer aanhouden (enkele jaren). Daarna wordt het niveau van vóór het gebruik van de acr weer bereikt. Als in die situatie het gebruik van een acr wordt voortgezet, gaat de patiënt met de ziekte van Alzheimer langzamer achteruit. Gemiddeld wordt een acr bij effect zo’n 2-5 jaar gebruikt. Als een acr geen effect blijkt te hebben, wordt de behandeling vaak na zo’n 6-12 maanden gestaakt.
Er zijn ook aanwijzingen voor het milder worden van het gedrag tijdens het gebruik van een acr. Ook bij de meer ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer blijken bij het gebruik van een acr in 60% van de gevallen minder psychotische symptomen voor te komen. Dit gunstige effect is ook gebleken bij de behandeling van psychiatrische verschijnselen bij patiënten met Lewy Body-dementie (zie blz. 27).

Andere geregistreerde geneesmiddelen
In Nederland is Ebixa (memantine) sinds najaar 2002 geregistreerd en wordt het vergoed voor de behandeling van matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer.
Zoals eerder al geconstateerd is, werkt de neurotransmitter acetylcholine vaak samen met de neurotransmitter glutamine. Voor een goede werking van neurotransmitters zijn daarnaast ook calcium-ionen nodig. Maar dit is alleen het geval op het moment dat er in de hersencel een signaal doorgegeven moet worden. In rust, als er geen signaal doorgegeven moet worden, zijn calcium-ionen niet gewenst. Als er toch calcium-ionen in rust een hersencel binnengaan, kan de hersencel zelfs doodgaan.
Onderzoek heeft uitgewezen dat bij de ziekte van Alzheimer de neurotransmitter glutamine zijn ‘werk’ niet goed kan doen, doordat de hersencellen hierbij te veel valse signalen binnenkrijgen in de vorm van calcium-ionen. Het blijkt dat Ebixa de aanwezige calciumdisbalans in de door de ziekte van Alzheimer aangedane zenuwcellen herstelt, door middel van het effect op de zogenaamde nmda-receptor, die noodzakelijk is voor de glutamaattransmissie.
In de neuronen die door de ziekte van Alzheimer beschadigd zijn, ‘lekt’ calcium naar binnen. Deze lekken worden gevormd door de nmda-receptoren, waarvan om onduidelijke reden het magnesium-ion dat bij gezonde patiënten wel afsluit, is verdwenen. Door deze lekken gaan buiten de cel gelegen calcium-ionen de cel binnen. De hierdoor ontstane calciumdisbalans zorgt ervoor dat ‘normale’ signalen niet meer herkend worden. Ebixa gaat op de nmda-receptor ‘zitten’ op de plaats waar normaal het magnesium-ion zit. Als een ‘normaal’ signaal er aan komt, gaat Ebixa van de receptor af (reversibele nmda-blokker) en kan het signaal herkend worden door de nu wel gewenste instroom van calcium. Als het signaal verwerkt is, gaat Ebixa opnieuw op de receptor zitten, waardoor het voortdurend lekken van calcium opnieuw wordt tegengegaan.
Ebixa is al jaren in andere landen op de markt met diverse indicaties, zoals epilepsie, als (Amyotrofische lateraalsclerose) en de ziekte van Parkinson. Vooral patiënten met niet-Alzheimer-dementie zijn in drie grote onderzoeken nagekeken met verschillende doseringen en in verschillende settingen. Juist deze verschillen in onderzoek hebben bij artsen geleid tot nogal wat reserves ten aanzien van Ebixa. Toch kan na het staken van acr’s op basis van progressie van de dementie, gestart worden met Ebixa. In een enkel onderzoek zijn acr’s gecombineerd met Ebixa. Deze combinatie lijkt de achteruitgang van de ziekte van Alzheimer nog verder te remmen. In Nederland vergoeden ziektekostenverzekeraars echter zelden deze combinatie van behandeling, zodat één van beide middelen door de patiënt dan zelf betaald moet worden.
Meer onderzoek naar Ebixa is noodzakelijk.

Gebruik Ebixa
Ebixa is een tablet van 10 mg. De effectieve dosering is tweemaal daags 10 mg. Deze dosering wordt bereikt door de eerste week 1/2 tablet in te nemen bij het ontbijt, de tweede week tweemaal daags een 1/2 tablet bij ontbijt en avondeten, de derde week bij het ontbijt 1 tablet te gebruiken en 1/2 tablet bij het avondeten en de vierde week tweemaal 1 tablet bij ontbijt en avondeten.
Ebixa kan met alle overige geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt worden, behalve met het antigrieptablet en anti-Parkinsonmiddel amantadine (Symmetrel). Alleen bij een hogere dosering dan 20 mg worden als bijwerkingen verwardheid en hallucinaties beschreven. Zeer zelden worden angstgevoelens, toegenomen spierspanning, braken, blaasontsteking en verhoogd libido aangetroffen.

Oestrogenen
Tot voor kort dacht men dat het extra toevoegen van een behandeling met het hormoon oestrogeen een positief effect had op het voorkomen van dementie. Diverse recente onderzoeken hebben aangetoond dat dit niet zo is.

nsaid’s
Reumapatiënten die langdurig geneesmiddelen tegen gewrichtsreuma gebruiken, blijken minder kans op het ontstaan van de ziekte van Alzheimer te hebben. Het gaat hier om een groep ontstekingsremmende middelen, de nsaid’s, waarvan indometacine (Indocid) de bekendste is. Diverse onderzoeken laten zien dat bij patiënten die minimaal 2 jaar een nsaid gebruiken in verband met reumatische aandoeningen, minder dementie voorkomt. In één enkel klein onderzoek bestaan aanwijzingen dat indometacine enige beschermende invloed heeft op het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Onderzoek met andere nsaid’s bij patiënten met de ziekte van Alzheimer of patiënten met milde geheugenstoornissen heeft geen effect aangetoond. Meer onderzoek is nodig, voordat een definitieve uitspraak over het gebruik van nsaid’s bij de ziekte van Alzheimer kan worden gedaan.

Vitamine E en Selegiline
Vitamine E en Selegiline (geneesmiddel bij de behandeling van de ziekte van Parkinson) behoren beide tot de zogeheten ‘anti-oxydanten’. Dat zijn stoffen die de schadelijke invloed van de zogenaamde vrije radicalen (zuurstofatomen met een vrije bindingsplaats) tegengaan. Vrije radicalen kunnen DNA (erfelijkheidsmateriaal) in de celkern beschadigen. Er bestaat een theorie dat vrije radicalen op deze manier zenuwcellen kunnen aantasten.
Om uit te zoeken of deze theorie juist is, zijn mensen in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer twee jaar lang met een van beide stoffen behandeld. Vitamine E in een hoge dosering en Selegiline bleken enkele van de ziekteverschijnselen ongeveer een half jaar te kunnen afremmen. Op het ziekteproces als zodanig hadden de middelen echter geen effect. Bovendien kunnen hoge doses vitamine E schadelijk zijn.

Co-dergocrine
Co-dergocrine (Hydergine) is jarenlang gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Een positieve invloed op het geheugen en de intellectuele functies is echter nooit bewezen. Het wordt dan ook nauwelijks meer voorgeschreven.

Ginko-Biloba
Het van oorsprong Chinese kruid Ginko-Biloba is in zuivere vorm in landen om ons heen geregistreerd voor de behandeling van dementie. Diverse onderzoeken hebben echter aangetoond dat er geen positief effect te verwachten is. In Nederland is Ginko populair binnen de reformscene en veel mensen slikken het op eigen initiatief. Het is geen geregistreerd geneesmiddel in Nederland.

De behandeling van andere vormen van dementie
Het ondersteunen van de partner en de omgeving is ook bij de andere vormen van dementie noodzakelijk, evenals het behandelen van bijkomende ziekten van de patiënt met een andere vorm van dementie dan de ziekte van Alzheimer. Meer nog dan bij de ziekte van Alzheimer is het noodzakelijk om aan de partner en de omgeving goed uit te leggen dat de geheugenstoornissen van de patiënt een vorm van dementie zijn. Omdat veel mensen alleen ervaring hebben met geheugenstoornissen, zoals die bij een patiënt met de ziekte van Alzheimer worden gezien, gelooft men de diagnose dementie in eerste instantie vaak niet. De behandeling van andere vormen van dementie begint met het geven van veel informatie.

Medicamenteuze behandeling van andere vormen van dementie
Parkinson dementie en Lewy Body-dementie
In Nederland is Exelon in het najaar van 2006 geregistreerd en vergoed voor Parkinson-dementie. In de Richtlijn ‘Diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie’ wordt gesteld dat het onderscheid tussen Parkinson-dementie en Lewy Body-dementie in de praktijk niet altijd goed te maken is. Dit komt omdat het begin van de loopstoornissen en het begin van de geheugenstoornissen niet altijd goed zijn aan te geven. Zodoende is de regel dat bij Lewy Body-dementie deze twee stoornissen 1-3 jaar na elkaar moeten optreden, niet altijd goed in praktijk te brengen.
Voor beide vormen van dementie wordt de behandeling met acr’s geadviseerd; Alleen Exelon is dus voor Parkinson-dementie geregistreerd. In de praktijk wordt Reminyl ook voor deze indicatie gebruikt, maar omdat Reminyl minder grootschalig hiervoor is nagekeken, is dit middel een tweede keus medicament voor deze aandoening.

Vasculaire dementie
Door de genomen medische maatregelen ten aanzien van hoge bloeddruk en hoog cholesterol en door het voorschrijven van medicamenten die effect hebben op de bloedstolling, is de laatste 50 jaar het risico op een herseninfarct met ongeveer 20-40% afgenomen. Diezelfde maatregelen worden ook genomen bij vasculaire dementie. Bij vasculaire dementie is de behandeling vooral gericht op het voorkómen van meer vaatschade in de hersenen. Daarbij wordt een verhoogde bloeddruk en verhoogd cholesterol behandeld, wordt overwogen om te starten met zogenaamde ace-remmers en wordt gestart met antistolling (vaak een aspirine in lage dosis).
Van de acr’s is Reminyl het best nagekeken bij de behandeling van vasculaire dementie. Reminyl is in onderzoek ook effectief gebleken, maar heeft voor deze indicatie toch geen registratie gekregen. In de Richtlijn ‘Diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie’ 2005 wordt het gebruik van acr’s voor deze indicatie niet aanbevolen.

Overige vormen van dementie
Er bestaan alleen maar enkele beschrijvingen van het gebruik van acr’s bij bijvoorbeeld frontotemporale dementie of de ziekte van Huntington. Er is dus niet genoeg bewijs om acr’s hierbij voor te schrijven.