Naast de gewenste effecten zijn er helaas ook minder gewenste effecten, de bijwerkingen. In het begin van de behandeling met tricyclische antidepressiva kan de patiënt sufheid en slaperigheid ervaren. Bij 's avonds innemen kan hij de slaap eventueel beter vatten. Soms kan ook agitatie als bijwerking voorkomen. Verder kunnen patiënten last krijgen van een droge mond door een verminderde speekselproduktie (kauwgom kan wat verlichting geven), wazig zien (naar de oogarts gaan hoeft niet meteen), obstipatie (laxeermiddelen zijn soms nodig), moeite met plassen, hartkloppingen, overmatig transpireren, libidovermindering (minder zin in vrijen) en potentiestoornissen. Een aantal bijwerkingen kunnen overigens ook verschijnselen zijn die bij de depressie horen. Na verloop van weken verdwijnen de bijwerkingen meestal naar de achtergrond. Overigens verdraagt een patiënt het ene middel beter dan het andere. Het is dus voor de psychiater een kwestie van proberen.
Bij sommige gebruikers kan duizeligheid optreden, vooral als men te snel opstaat. Dit komt doordat er dan een te sterke daling van de bloeddruk ontstaat (orthostatische hypotensie).
Het advies is hierbij om langzaam op te staan en niet meteen te gaan lopen. Vooral oudere mensen lopen hier een risico omdat zij, als ze door de duizeligheid vallen, gemakkelijker een botbreuk op kunnen lopen.
De moderne antidepressiva veroorzaken over het algemeen minder bijwerkingen. De bloeddrukdaling is bijvoorbeeld minder uitgesproken, iets wat zeker voor ouderen van belang is.
Moderne antidepressiva zijn duidelijk minder gevaarlijk, en dus veiliger, bij overdosering. Bij de selectieve serotonine heropname remmers zijn de bijwerkingen van andere aard. In het begin kunnen patiënten last krijgen van onder andere: hoofdpijn, misselijkheid, braken en slapeloosheid. Ook kunnen angst en spanningsklachten zelfs wat toenemen. Een benzodiazepine moet in dat geval tijdelijk toegevoegd worden. Normaal gesproken verdwijnen deze bijwerkingen na een aantal dagen. Wat niet zo makkelijk verdwijnt zijn de bijwerkingen van seksuele aard, zoals libidovermindering, anorgasmie (het niet of vertraagd bereiken van een orgasme) en impotentie. Overigens heeft niet iedereen in dezelfde mate last van deze bijwerkingen.
Mirtazapine heeft deze seksuele bijwerkingen niet. Mirtazapine kan in een aantal gevallen in het begin van de behandeling wat sufheid en slaperigheid geven. Dit kan, in combinatie met het antidepressieve effect, bijdragen aan de algemene verbetering van het slaappatroon.
Bij veel antidepressiva is er een kans op gewichtstoename; dit is o.a. bij mirtazapine het geval. Bij het staken van de behandeling met mirtazapine treden er over het algemeen geen onttrekkingsverschijnselen op.
Een ander antidepressivum is venlafaxine. Bij lage dosering werkt het als een SSRI (inclusief de bijwerkingen). Bij hogere dosering wordt tevens de heropname van noradrenaline geremd. Er is dan wel kans op enige bloeddrukstijging.
Mensen met bepaalde hartafwijkingen kunnen alleen antidepressiva gebruiken als er regelmatige controle van het ECG ('hartfilmpje') plaatsvindt. Dit probleem doet zich bij moderne antidepressiva eigenlijk niet voor.