Mensen met een depressie hebben vaak tegelijk ook lichamelijke klachten. Daarbij zullen moeheidsklachten en hoofdpijnklachten veelal op de voorgrond staan, maar ook pijnklachten komen heel veel voor. De pijn kan letterlijk overal zitten, zonder dat er een verklaring voor gevonden wordt. We spreken hier dan ook van onbegrepen pijnklachten. Verder kunnen depressieve patiënten last hebben van een droge mond, maagpijn, trage stoelgang, problemen met urineren en menstruatiestoornissen; een heel scala van uiteenlopende klachten.
Vanzelfsprekend dient de arts bij aanhoudende lichamelijke klachten na te gaan wat daar de oorzaak van is. Meestal kan hierbij worden volstaan met een lichamelijk onderzoek, eventueel aangevuld met zogenoemd hulponderzoek (bijvoorbeeld laboratorium- en röntgenonderzoek).
Bij mensen met onverklaarbare lichamelijke klachten blijkt in ongeveer 30 procent van de gevallen sprake te zijn van een depressie. Als deze depressie dan adequaat behandeld wordt, verdwijnen ook de lichamelijke klachten naar de achtergrond. Achteraf is dan pas duidelijk dat de depressie schuilging achter allerlei lichamelijke klachten (gemaskeerde depressie).
Pijn bij depressieve mensen hoeft natuurlijk niet altijd een gevolg van de depressie zelf te zijn. Bekend is echter wel, dat de depressie pijnklachten met een bekende lichamelijke oorzaak kan verergeren, doordat de pijn heftiger gevoeld wordt.