De depressie is soms zo ernstig, dat naast een diep depressieve stemming ook zogenoemde psychotische verschijnselen aanwezig zijn. Dat zijn verschijnselen die aangeven dat de betrokkene het contact met de realiteit verloren heeft. Een patiënt kan bijvoorbeeld bepaalde waangedachten of wanen hebben (schuldwaan, zondewaan, armoedewaan enz.). De inhoud van deze gedachten is meestal negatief gekleurd en berust niet op feiten, maar de patiënt is niet in staat om dat in te zien. Evenmin is hij van dat bepaalde idee af te brengen. Wij zeggen ook wel: zijn gedachten zijn niet voor correctie vatbaar. Er voortdurend tegenin gaan heeft dus ook totaal geen zin, het wekt alleen maar irritatie en boosheid op. Verder komen, zij het zeer zelden, ook akoestische (stemmen horen) en visuele hallucinaties voor.
Het spreekt voor zich, dat een depressie waar psychotische verschijnselen bij voorkomen, een zeer ernstige vorm van depressie is. De wanen en hallucinaties kunnen door een patiënt als zeer angstaanjagend worden ervaren. De omgeving staat er vaak machteloos tegenover. Niet altijd wordt onderkend hoe gevaarlijk deze ernstige vorm van depressie is. Het gevaar voor zelfdoding is vrij groot. Vaak is het de familie die al eerste de ernst van de situatie onderkent en op zoek gaat naar hulp. Een opname, waarbij een adequate behandeling zo spoedig mogelijk gestart moet worden, is meestal dringend noodzakelijk. Naast medicijnen tegen de depressie (antidepressiva) kunnen ook medicijnen gegeven worden gericht tegen de psychose (antipsychotica).