Over de oorzaken van een postpartum depressie hebben de verschillende onderzoekers hun eigen opvatting. Net als bij de gewone depressie is ook hier zeker sprake van een combinatie van factoren: erfelijke, biologische, psychosociale en persoonlijkheidsfactoren. Zwangerschap en bevalling worden als een belangrijk ‘life event’ gezien. Culturele factoren kunnen ook een rol spelen.
Vrouwen bij wie in de familie veel depressies voorkomen, lopen ook een verhoogd risico op een postpartum depressie. Er bestaat dan bovendien de kans dat de postpartum depressie zich, na een volgende bevalling, zal herhalen.
Biologische factoren zouden ook een rol spelen. Na de bevalling treedt een sterke daling op van de hoeveelheden progesteron in het bloed. Deze snelle daling zou volgens bepaalde onderzoekers mede verantwoordelijk zijn voor het uitbreken van de depressie, hoewel dit nooit echt wetenschappelijk aangetoond is. Ook hoge doses hormoonpreparaten (bijvoorbeeld progesteron) zijn blijkens wetenschappelijk onderzoek niet effectief bij de behandeling. In de praktijk blijkt progesteron (duphastion) de stemming echter gunstig te kunnen beïnvloeden.
Wat betreft de psychosociale factoren: het is heel belangrijk hoe een vrouw zich voelt en hoe ze de zwangerschap beleefd heeft. Als de relatie met haar partner niet zo goed is en als de partner bovendien weinig steun geeft tijdens de zwangerschap, de bevalling en de kraamdagen, is het risico van een postpartum depressie groter. Ook een minder goede relatie met de eigen ouders kan van negatieve invloed zijn.