Omdat diverse lichamelijke ziekten aanleiding kunnen zijn voor een depressie, is het erg belangrijk dat bij elke patiënt met een depressie naar eventuele lichamelijke klachten wordt gevraagd. Daarna dient er een lichamelijk onderzoek plaats te vinden, aangevuld met een laboratoriumonderzoek en eventueel ander hulponderzoek, bijvoorbeeld röntgenonderzoek of een EEG (meting van de elektrische activiteit van de hersenen).
Als een lichamelijke ziekte ontdekt wordt, dient die uiteraard zo snel mogelijk behandeld te worden. Zo kan een te traag werkende schildklier (hypothyreoïdie) eenvoudig gestimuleerd worden met synthetisch schildklierhormoon (bijvoorbeeld Thyrax). De depressie zal dan zeer waarschijnlijk opklaren; hij is als het ware omkeerbaar (reversibel). Dit is meestal niet het geval bij hersenaandoeningen (die zijn dus irreversibel).