Diabetes mellitus is niet één bepaalde ziekte met één bepaalde oorzaak. Er zijn verschillende soorten diabetes en van elke soort kan de oorzaak weer anders zijn. Hier beperken we ons tot diabetes type 1.
Voor diabetes type 2, zwangerschapsdiabetes en verminderde glucoseresistentie: zie Diabetes type 2.

Bij de type 1 of insuline-afhankelijke diabetes mellitus (IADM), vroeger ook wel jeugddiabetes genoemd, maken de bètacellen van de Eilandjes van Langerhans in de alvleesklier (bijna) geen insuline meer. Er is hierbij dus sprake van een absoluut tekort aan insuline. De ziekte begint meestal vrij plotseling (binnen enkele dagen tot weken) en ontstaat meestal vóór het 40ste levensjaar, maar kan ook daarna pas optreden. Zonder behandeling met insuline zullen patiënten met een type 1 diabetes uiteindelijk aan de ziekte komen te overlijden.
Waarschijnlijk is er voor dit type diabetes niet één duidelijke oorzaak, maar is er sprake van een samenspel van meerdere factoren. Men neemt aan dat er om te beginnen een erfelijke aanleg is. De ziekte zou echter pas later tot uitdrukking komen nadat, bijvoorbeeld door een virusinfectie, een soort ontsteking is ontstaan van de Eilandjes van Langerhans in de alvleesklier. Daarbij worden antistoffen tegen de eigen alvleesklier gevormd waardoor ten slotte de meeste bètacellen vernietigd worden. De diabetes ontstaat dan doordat er nauwelijks meer insuline gemaakt kan worden.

Onder secundaire vormen van diabetes verstaan we het ontstaan van diabetes als gevolg van andere ziekten of het gebruik van bepaalde medicijnen. Voorbeelden hiervan zijn een alvleesklierontsteking (meestal als gevolg van langdurig overmatig alcoholgebruik: alcoholisme) en hormoonstoornissen van bijnieren en hypofyse. Sommige medicijnen, zoals bijnierschorshormonen (o.a. prednison) en bepaalde plastabletten (die thiazide bevatten) kunnen aanleiding geven tot het ontstaan van diabetes.

Bij sommige bloedverwanten van mensen met een type 1 diabetes bevinden zich, net als bij de type 1 diabeten zelf, in het bloed antistoffen tegen de eigen alvleesklier. Wanneer deze bloedverwanten een normaal bloedglucosegehalte en een normale glucosetolerantie hebben, spreken we van prediabetes. Deze mensen hebben een verhoogd risico op het ontstaan van diabetes op latere leeftijd.

Bij diabetes is er sprake van erfelijkheid. Kinderen van een ouder met diabetes lopen meer kans om tijdens hun leven diabetes te krijgen, dan kinderen van ouders die geen diabetes hebben. Dat betekent overigens niet dat iedereen die een vader of moeder met diabetes heeft, zelf later ook aan deze ziekte zal gaan lijden. Zelfs als beide ouders diabetes hebben, zal minder dan een kwart van de kinderen diabetes krijgen. Als één van de beide ouders diabetes heeft, is de kans dat hun kinderen de ziekte zullen ontwikkelen, nog veel kleiner. Erfelijke factoren zijn overigens sterker bij type 2 dan bij type 1 diabetes.