Epilepsie kan ontstaan voor of tijdens de geboorte. Een infectie of ziekte tijdens de zwangerschap, een aangeboren hersenafwijking of zuurstofgebrek tijdens de geboorte, kunnen later epilepsie tot gevolg hebben. Een minimale hersenbeschadiging gecombineerd met een zekere aanleg is soms al genoeg om later epilepsie te ontwikkelen.
Epilepsie kan het gevolg zijn van een hersenbloeding, een hersentumor of een hersenbeschadiging na een ongeluk. Een veroorzaker kan ook een ernstige ziekte zijn, zoals hersenvliesontsteking.
Dit hoeft niet te betekenen dat iedereen na een ziekte of door een hersenbeschadiging epilepsie ontwikkelt. Er moet altijd een zekere aanleg zijn. Overigens kan ook alcoholisme de hersenen beschadigen en zo tot aanvallen leiden. Bepaalde aanlegstoornissen, ontstaan tijdens de zwangerschap, kunnen eveneens epilepsie tot gevolg hebben.
Littekenweefsel in de hersenen is vaak verantwoordelijk voor epileptische aanvallen. De littekens zijn ontstaan door een (vroegere) aandoening: een infectie, een abces, zuurstoftekort of een operatie. In de rand van het litteken worden vaak abnormaal functionerende hersencellen aangetroffen.
Soms is alleen een verhoogde (erfelijke) aanleg de oorzaak. De drempel om een aanval te krijgen is dan laag. Als daarbij één of meerdere andere oorzaken optreden, is de kans op epilepsie groter dan bij iemand zonder erfelijke aanleg.