In dit hoofdstuk gaan we in op nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van kanker. Wat is er nieuw en wat kan men in de komende jaren verwachten?

Stoffen die stralingseffecten kunnen beïnvloeden
Een tumor heeft zuurstof en voedingsstoffen nodig. Er zal dus altijd een bloedvat naar de tumor lopen. Cellen die vlakbij een bloedvat liggen, worden goed van zuurstof en voedingsstoffen voorzien. We zeggen ook wel dat ze goed zijn geoxygeneerd. Cellen die ver van een bloedvat afliggen, zijn slecht geoxygeneerd.

Het verschil in zuurstofvoorziening van de cellen is een belangrijk gegeven. Uit laboratoriumonderzoek blijkt dat slecht geoxygeneerde cellen meer kans hebben een dosis straling te overleven dan goed geoxygeneerde cellen. Cellen kunnen op verschillende manieren van extra zuurstof worden voorzien. Zo lijkt er een verband te zijn tussen het aantal rode bloedlichaampjes, de transporteurs van zuurstof in het bloed, en de oxygenatie van cellen.
Door bij patiënten met bloedarmoede de hoeveelheid rode bloedlichaampjes te verhogen kan de zuurstofspanning in het weefsel toenemen. De eerste resultaten van onderzoek waarbij patiënten voorafgaand aan de bestraling een bloedtransfusie kregen of gedurende de bestraling werden behandeld met epoëtine-alfa, zijn veelbelovend. Op wetenschappelijke congressen zijn resultaten gepresenteerd van patiënten met baarmoederhalskanker en hoofd-/halstumoren waarvan de behandelingseffectiviteit op díe wijze kon worden vergroot. Ook het inademen van extra zuurstof kan tot betere resultaten leiden. Bij patiënten met hoofd-/halstumoren ziet men een verbetering van het behandelingsresultaat als zij vlak voor de dagelijkse bestraling carbogeen, een mengsel van 95-98% zuurstof en 2-5% kooldioxide, inademen. De stralingsbehandeling wordt ook in een kortere periode, dus versneld, gegeven door op een aantal dagen 2 fracties te geven in plaats van 1 fractie per dag. Verder wordt een vaatverwijdend middel nicotinamide gegeven waardoor een betere doorbloeding in de tumor ontstaat. De hier beschreven behandeling wordt de arcon-behandeling genoemd (accelerated radiation carbogen nicotinamide).
In een andere strategie richt men zich juist op de slecht geoxygeneerde tumorcellen. Met bepaalde chemische stoffen zijn juist díe cellen gevoeliger te maken voor bestraling. Deze stoffen worden sensitizers genoemd. Zij kunnen een gunstig effect hebben op de behandeling. De cellen die goed voorzien zijn van zuurstof worden niet gevoeliger. Toediening van deze stoffen bij proefdieren heeft tot goede resultaten geleid. In een Deense studie werd door toediening van sensitizers ook een beter resultaat gehaald bij patiënten met hoofd-/halstumoren die bestraald werden.
Naast deze pogingen om tumoren stralingsgevoeliger te maken, worden ook stoffen getest die in combinatie met straling een beschermende werking hebben op de normale cellen (protectors). Enkele stoffen worden in klinische studies getest.

Het effect van bestraling voorspellen
Van een groot aantal menselijke tumoren is in het laboratorium de gevoeligheid voor straling bepaald. Het blijkt dat er grote verschillen bestaan in gevoeligheid voor straling. Men probeert nu per patiënt aan de hand van een stukje van de tumor de gevoeligheid voor straling te bepalen. Op deze manier zou men wat kunnen zeggen over de stralingsgevoeligheid van de tumor en daarmee over de kans de tumor door middel van straling te laten verdwijnen. Een groot probleem is dat dergelijke testen nu nog vele weken in beslag nemen, terwijl men wil beginnen met de bestraling. Men is dan ook op zoek naar snelle voorspellende (predictieve) testen.

Angiogenese
Kwaadaardige tumoren zijn in staat om zelf nieuwe bloedvaten te maken. We noemen dit angiogenese. Experimenteel onderzoek heeft uitgewezen dat het remmen van deze bloedvatnieuwvorming tezamen met chemotherapie of radiotherapie waarschijnlijk zal leiden tot betere behandelingsresultaten. Er wordt onderzoek bij patiënten uitgevoerd of de gevonden angiogeseremmers kunnen worden verdragen en of de tumor op deze nieuwe middelen reageert.

Om zo min mogelijk gezond weefsel te bestralen, moet het gebied met de tumor (het doelvolume) zo goed mogelijk van de normale weefsels worden onderscheiden. Ontwikkelingen om de tumor zo nauwkeurig mogelijk te lokaliseren, zijn dus uitermate belangrijk. We kennen op dit terrein al de magnetic resonance imaging (MRI), de computertomografie (CT) en positron emissie tomografie (PET). Het is ook mogelijk deze beelden over elkaar te projecteren (matching).

Conformatietherapie
Wanneer met deze technieken het doelvolume nauwkeurig bepaald is, kan men met moderne bestralingstechnieken proberen dit precies te bestralen. Dit noemen we conformatietherapie (conformatie betekent aanpassing). Het uiteindelijke doel hierbij is om alleen de tumor te bestralen en niet of zo weinig mogelijk het omliggende gezonde weefsel.

Positieverificatie
Tijdens de bestraling kan de plaats van de tumor iets veranderen, door bijvoorbeeld de ademhaling, of door de bewegingen van de darmen. In de dagelijkse praktijk wordt het te bestralen gebied daarom altijd ruimer gekozen zodat ook bij een kleine plaatsverandering de tumor toch in zijn geheel wordt bestraald. Maar daarmee wordt ook een betrekkelijk groot volume gezond weefsel meebestraald. Om dit volume te beperken moet de positie van de tumor dus vlak voor elke bestraling nauwkeurig bekend zijn. Een nieuwe ontwikkeling is om de tumor met behulp van goudstaafjes van circa 5 mm lang en met een diameter van 1 mm te markeren. Bij de prostaattumor bijvoorbeeld wordt een aantal kleine goudstaafjes permanent in de prostaat aangebracht. Op de controlefoto die vooraf aan de bestraling wordt gemaakt zijn deze goudstaafjes goed zichtbaar. Hiermee is de plaats van de prostaattumor beter te controleren en kan de bestraling nauwkeuriger plaatsvinden. Deze methode zal in de toekomst ook voor andere tumoren worden toegepast.
Een nieuwe ontwikkeling is te komen tot een bestralingsapparaat waarin een MRI-scanner is ingebouwd. Met de MRI-scanner kan nauwkeurig de plaats van de tumor vlak voor de bestraling worden vastgesteld. Over de bouw van een prototype wordt druk overleg gevoerd.

4D-Gated bestraling
Vierdimensionele (4D) radiotherapie is een nieuwe ontwikkeling waarbij bij de bestraling met tijdelijke bewegingen door
de ademhaling rekening wordt gehouden. Het idee is dat alleen bij bijvoorbeeld uitademing wordt bestraald. Naast de drie dimensies van de tumor - lengte, breedte, dikte - wordt dus ook rekening gehouden met de tijd. Door de 4D-bestraling kan de marge om de tumor worden verkleind, dus minder gezond weefsel wordt meebestraald, en kan de tumordosis worden verhoogd.

Planningssystemen
Tegenwoordig is het mogelijk met behulp van de computer te berekenen hoe de verdeling van de stralingsdosis in de tumor en de omringende weefsels is. In het verleden kon zo'n berekening maar in een paar doorsneden (vlakken) weergegeven worden, momenteel gebeurt dat driedimensionaal (3D). Nu kan een doelvolume van alle kanten bekeken worden, waardoor te beoordelen is of optimale conformatie plaatsvindt. Men kan nu dus goed nagaan of de tumor goed wordt bestraald en niet (of zo min mogelijk) de omliggende weefsels.

Multifractionering
Multifractionering duidt op het geven van enkele porties straling (fracties) per dag die lager zijn dan de gebruikelijke dosis van 2 Gy. De totale duur van de behandeling is gelijk aan de duur van de standaardbehandeling waarbij 1 portie straling per dag wordt gegeven. Deze behandeling kan voordelen opleveren. De kans op genezing en de directe bijwerkingen zijn hetzelfde als bij de reguliere bestraling, maar de kans op bijwerkingen die op langere termijn zouden kunnen optreden (weken of maanden) is minder. Als gekozen wordt om de kans op late bijwerkingen hetzelfde te laten blijven, kan de tumor met een hogere dosis worden behandeld. Door die hogere dosis is de kans groter dat de tumorcellen gedood worden en daarmee ook de kans op genezing.
Een andere manier om de bestraling te doseren, is de versnelde fractionering. Hierbij worden meerdere malen per dag dezelfde of iets kleinere porties straling gegeven dan tijdens een gebruikelijke bestralingskuur, maar wordt de kuur in minder weken gegeven. Het doel van deze behandeling is het aantal celdelingen van tumorcellen gedurende de behandeling zoveel mogelijk te beperken. Hoewel de patiënt wel meerdere keren per dag bestraald moet worden, duurt de bestralingskuur uiteindelijk korter.
Toepassingen van andere fractioneringsschema's zullen in de nabije toekomst klinisch worden getest.

Combinatie van radio- en chemotherapie
Steeds vaker worden tumoren behandeld met een combinatie van therapieën. Soms wordt de (slechts op één plaats werkzame) radiotherapie gecombineerd met chemotherapie. Chemotherapie heeft tot doel de kleine uitzaaiingen in het lichaam te bestrijden en om de tumor zelf gevoeliger te maken voor radiotherapie en zo de kans op genezing te vergroten.
Er zijn veel combinaties mogelijk. Voorbeelden zijn: chemotherapie met als doel de tumormassa te verkleinen gevolgd door radiotherapie (kleiner volume bestralen, minder gezond weefsel), gelijktijdige behandeling met radiotherapie en chemotherapie om elkaars werking te versterken, of eerst radiotherapie en daarna chemotherapie zoals bij de behandeling van het mammacarcinoom om eventuele metastasen te bestrijden. Gecombineerde behandelingen worden vooral toegepast bij hoofd/halstumoren en longtumoren. De grote verscheidenheid aan chemotherapieën en combinaties van behandelingen maakt het moeilijk te bepalen wat de beste volgorde is in een gecombineerde behandeling. Bovendien is er nog onvoldoende bekend over de late bijwerkingen van gecombineerde behandelingen. Vooralsnog lijkt het tegelijk toedienen van radiotherapie en chemotherapie het meest effectief.

Combinatie van radiotherapie met hyperthermie
Hyperthermie is een behandeling waarbij het celdodende effect van warmte (bijvoorbeeld 1 uur op een temperatuur van 42 graden Celsius) wordt gebruikt. Sommige tumorcellen zijn minder gevoelig voor straling. Meestal zijn ze dan juist wel extra gevoelig voor warmte. De effecten van hyperthermie en straling vullen elkaar aan. Hyperthermie verbetert de zuurstofafgifte aan het weefsel waardoor de efficiëntie van bestraling wordt vergroot.
Het effect van hyperthermie werd al in de negentiende eeuw ontdekt. Men ontdekte dat tumoren spontaan verdwenen (helaas maar tijdelijk) als patiënten door infecties hoge koorts kregen. De afgelopen jaren is apparatuur ontwikkeld waarmee tumoren kunnen worden opgewarmd. Hiervoor worden radiofrequente elektromagnetische straling, microgolven of ultrageluid gebruikt.
Bij patiënten met oppervlakkige tumoren (dit zijn tumoren die in of vlak onder de huid liggen) worden met een gecombineerde behandeling van hyperthermie en radiotherapie goede resultaten bereikt. Deze behandeling wordt toegepast bij teruggroeiende borstkanker op de borstkas en bij melanomen. Op een aantal plaatsen in Nederland wordt deze therapie toegepast. Behalve bij baarmoederhalskanker is hyperthermie voor dieper gelegen tumoren nog geen routinebehandeling.

Gentherapie is een nieuwe vorm van behandeling, waarbij geprobeerd wordt fouten (mutaties) in het erfelijk materiaal (DNA) te herstellen. Door deze fouten ontstaat er een afwijkend en niet goed werkend eiwit. De gevolgen die dit heeft voor de patiënt zijn vaak zeer ingrijpend en lang niet alle afwijkingen zijn verenigbaar met het leven (de vrucht sterft af in de baarmoeder). Ook kanker is een gevolg van ontsporende genen: door bijvoorbeeld een mutatie in het tumorsuppressorgen p53, een gen dat bij normaal functioneren ongeremde celdeling onderdrukt, is ongebreidelde groei mogelijk. Kanker is een meerstapsproces, waarbij de cellen na iedere mutatie een meer kwaadaardig karakter krijgen. Zo zijn er genen die een overmaat aan groeifactoren voor de eigen cel aanmaken of eiwitten produceren die de nieuwgroei van bloedvaatjes bevorderen. Weer andere genen beïnvloeden de levensduur of het herstelvermogen van de cel, of bevorderen het metastaserend vermogen van de kankercellen.
De gedachte dat kanker een ziekte van de genen is waarvoor een specifieke gentherapie beschikbaar zal komen door middel van vervanging of reparatie van de zieke genen, is waarschijnlijk een verregaande versimpeling van de werkelijkheid. Desondanks wordt veel onderzoek gedaan naar gentherapie van kanker.

Vaccinatie
Sommige genen presenteren bepaalde eiwitten, antigenen, op het celoppervlak, waardoor deze cellen herkenbaar zijn voor het afweersysteem. Tumorcellen bevatten ook antigenen, maar worden door het afweersysteem niet goed herkend, het zijn zwakke tumorantigenen. Om het afweersysteem te activeren is het volgende bedacht en uitgevoerd. Tumorcellen worden buiten het lichaam voorzien van (getransfecteerd met) bijvoorbeeld het B7-gen, bestraald, en ingespoten in de patiënt. Het B7-antigen op de ingespoten tumorcellen wordt herkend door cellen van het afweersysteem, die de tumorcellen vervolgens doden. Het voordeel is dat het afweersysteem ook als het ware wordt geactiveerd tegen de al bestaande, maar zwakke tumorantigenen op de in het lichaam achtergebleven tumorcellen. Deze vorm van tumorvaccinatie is dus een strategie waarbij DNA (in ons voorbeeld het B7-gen) wordt ingespoten dat codeert voor een tumorantigen waardoor het immuunsysteem wordt geactiveerd tegen al bestaande maar zwakke tumorantigenen.
In de eerste klinische studies in melanoma, glioblastoma, cervix- en colontumoren is activiteit tegen de tumor gezien. Het belang hiervan moet in grotere studies onderzocht worden.

Vervangen
In veel tumoren is het p53-gen gemuteerd (veranderd), waardoor de controle op celgroei en -deling vermindert. Het vervangen van het gemuteerde p53-gen door een goed functionerend p53-gen moet in principe in elke tumorcel plaatsvinden, een vrijwel onmogelijke opgave. De eerste klinische studies bij het niet-kleincellig bronchuscarcinoom maken dan ook gebruik van het gezonde p53-gen in combinatie met cisplatinum en radiotherapie. Hierbij wordt gestreefd naar inductie van geprogrammeerde celdood (een vorm van doodgaan van cellen nadat zij ernstig beschadigd zijn en dat bij tumorcellen ontbreekt). De eerste beperkte responsen zijn gerapporteerd.

Toekomst
Naast deze vormen van gentherapie worden andere strategieën bedacht en getest. Hoewel de theoretische mogelijkheden vrijwel onbegrensd zijn, en experimentele resultaten veelbelovend, moeten er nog vele moeilijkheden uit de weg geruimd worden voordat patiënten zullen profiteren van deze behandelingsmogelijkheden. Het grootste probleem is het transport van het gewenste (stukje) gen naar de juiste plaats. Een ander probleem is ervoor te zorgen dat de genexpressie op voldoende niveau plaatsvindt om een merkbaar effect te veroorzaken. Het zal nog een lange tijd duren voordat de eerste, bescheiden successen geboekt zullen worden met een of andere vorm van gentherapie bij de behandeling van kanker.

DNA-chip
In de zomer van 2000 werd bekend dat het erfelijk materiaal van de mens circa 30.000 genen omvat. De vraag is wat doen deze genen precies en welke rol spelen zij tijdens gezondheid en ziekte? Op een glasplaatje van 6 bij 2 cm kunnen nu duizenden stukjes DNA, de bouwsteentjes van het erfelijk materiaal, worden geplakt. Zo'n plaatje wordt een DNA-chip genoemd. Het principe van de DNA-chip berust op het gegeven dat onder verschillende omstandigheden verschillende genen actief zijn. De DNA-chip kan actieve genen opsporen. In tumorweefsel zijn andere genen actief dan in gezond weefsel en omgekeerd. Een actief gen maakt een kopie van zichzelf, het RNA. Dat RNA past precies op het bijbehorende stukje DNA van de DNA-chip. Door tumormateriaal met het RNA van actieve genen op de chip te brengen, is het mogelijk na te gaan welke genen actief zijn. Zo is bij borstkanker gevonden dat circa 70 genen betrokken zijn bij uitzaaiingen. Als wordt geconstateerd dat bij een bepaalde patiënt die genen niet actief zijn, kan worden volstaan met alleen operatie en is aanvullende chemotherapie niet nodig. Naar verwachting zullen ook bij andere vormen van kanker DNA-chips een belangrijke rol gaan spelen bij de vraag welke therapieën wel of niet nodig zijn.