Wanneer geen van de bovenbeschreven geneesmiddelen een gunstig effect op de klachten heeft en de klachten toch hevig zijn of vaak terugkeren, is uitvoerig diagnostisch onderzoek aangewezen. Alle mogelijke oorzaken voor bovenbuiksklachten zullen dan moeten worden uitgesloten. Patiënten met dergelijke hardnekkige, onbehandelbare klachten zullen vrijwel altijd naar een specialist moeten worden verwezen en aan een serie onderzoeken worden onderworpen. Komen ook hierbij geen afwijkingen aan het licht, dan kan het verstandig zijn om te proberen voorlopig in de situatie te berusten. De wetenschap dat er geen gevaarlijke of levensbedreigende ziekten een rol spelen, maakt het voor sommige patiënten mogelijk hun klachten te hanteren en af te wachten. Soms is het nuttig om psychische problemen of conflicten aan te pakken met behulp van een deskundige zoals een psycholoog. Ook kan een consult van een psychiater geboden zijn om een eventuele depressieve stoornis uit te sluiten dan wel te behandelen.
Soms blijkt een (langdurige) behandeling met een antidepressivum de maagklachten te verminderen, ook als er geen depressie aanwezig is.
Er zijn aanwijzingen dat bepaalde antidepressiva de gewaarwording van onaangename prikkels vanuit het maagdarmkanaal kunnen doen verminderen. Soms worden deze middelen dan ook gebruikt bij ernstige en langdurige maagklachten die op geen enkele andere manier bestreden kunnen worden. De farmaceutische industrie zoekt nu naar middelen die dezelfde werking hebben zonder het antidepressief effect.
Nogal wat patiënten zoeken hun toevlucht in alternatief geneeskundige behandelingen zoals homeopathie, acupunctuur e.d. Wanneer bij onderzoek blijkt dat een patiënt met ernstige maagklachten Helicobacter pylori-positief is, maar geen zweer in maag of dunne darm heeft, kan in uitzonderingsgevallen toch behandeling van de Helicobacter pylori worden overwogen. Dit zal echter slechts in een zeer klein deel van de gevallen succesvol blijken.