Wanneer antacida onvoldoende of te kortdurend werken bij refluxklachten, zal vaak een geneesmiddel worden voorgeschreven dat de zuursecretie van de maag remt. Vooral in deze groep middelen heeft zich de afgelopen jaren een revolutionaire verschuiving voorgedaan. Tot voor twintig jaar geleden kon de maagzuursecretie alleen worden verminderd met zogeheten anticholinergica. Dit zijn middelen die de vrijmaking van acetylcholine uit de zenuwuiteinden in de maagwand remmen. Het prototype van een anticholinergicum is het atropine. Dit is een stof die oorspronkelijk uit de plant Belladonna werd gewonnen. Het Belladonna-extract is al vele eeuwen als medicament bekend. Het nadeel van de klassieke anticholinergica is dat zij vele bijwerkingen hebben. De prikkeloverdracht in het onwillekeurige zenuwstelsel wordt namelijk niet alleen in de maag beïnvloed, maar ook overal elders in het lichaam. Zo krijgt men van anticholinergica altijd een droge mond (door vermindering van de speekselvloed), wijde pupillen (door een effect op de iris) en een snelle hartslag (door een effect op het hart). Anticholinergica worden daarom tegenwoordig niet meer gebruikt met als doel de zuursecretie te remmen.
Aan het eind van de jaren zeventig werd ontdekt dat stoffen die de zogeheten histamine2-receptoren (H2-receptoren) blokkeren, een verminderend effect op de maagzuursecretie hebben. Histamine2-receptoren bevinden zich op de cellen in de maag die het zoutzuur produceren (de wandcellen of pariëtale cellen). De H2-receptorblokkers (ook wel H2-receptorantagonisten genoemd) bezetten de H2-receptoren op deze cellen. Hierdoor worden deze cellen minder geprikkeld tot het maken van zoutzuur. Afhankelijk van de gebruikte dosering van de H2-blokker kan hiermee de zoutzuurproductie in geringe of in sterkere mate worden geremd, echter niet volledig worden geblokkeerd.
De eerste stof die ter beschikking kwam voor algemeen gebruik was cimetidine (merknaam Tagamet). Enige jaren later werd deze gevolgd door ranitidine (Zantac), famotidine (Pepcidin), nizatidine (Axid, Naxidine) en roxatidine (Roxit). Deze geneesmiddelen zijn inmiddels wereldwijd bij honderden miljoenen patiënten toegepast. De middelen zijn gebleken uitzonderlijk veilig te zijn. Op dit moment zijn er in Nederland vijf verschillende H2-blokkers geregistreerd. De verschillen in werking tussen deze verschillende middelen zijn gering.
Aanvankelijk waren de middelen alleen in tabletvorm beschikbaar en voor toediening in het ziekenhuis ook in injectievorm. Later kwamen de bruistabletten. Deze toedieningsvorm is vooral geschikt voor patiënten met slikproblemen. Een andere recente ontwikkeling op dit gebied is de smelttablet waarin famotidine (Pepcidin) wordt geleverd. Deze tablet hoeft niet doorgeslikt te worden, maar smelt binnen enkele seconden op de tong weg, waarbij de werkzame stof (20 of 40 mg famotidine) vrijkomt. Met de volgende slikbewegingen zal het middel met het speeksel naar de maag worden getransporteerd.
Alle H2-receptorantagonisten werken pas nadat zij in het bloed zijn opgenomen. Als gevolg hiervan begint de werking op zijn vroegst na 30 à 45 minuten. Afhankelijk van het preparaat kan het zuurremmende effect enkele uren tot zelfs bijna een etmaal aanhouden. Gewoonlijk wordt tweemaal daags gedoseerd, bijvoorbeeld 's morgens bij het ontbijt en 's avonds bij het avondeten. De H2-receptorantagonisten geven een duidelijke vermindering van refluxklachten en kunnen ook reflux-oesofagitis (ontsteking van het slijmvlies) genezen.
In de jaren tachtig werd een nieuw type van geneesmiddel ontdekt dat de maagzuursecretie zeer effectief kan doen verminderen. Deze groep geneesmiddelen wordt protonpompremmers genoemd omdat deze middelen aangrijpen op de werking van de zogeheten protonpomp. De protonpomp is in feite een enzym dat de waterstofionen (dit zijn de zure ionen) in de maag pompt. Doordat deze protonpompremmers ingrijpen in de allerlaatste stap van de zuurproductie is het mogelijk om hiermee de zuurproductie volledig tot nul te reduceren. Dit is echter lang niet in alle gevallen noodzakelijk en meestal is het zelfs beter om nog enige zuurproductie in stand te houden. De eerste protonpompremmer die geregistreerd werd, is omeprazol (Losec). Enkele jaren later kwamen hier lansoprazol (Prezal), pantoprazol (Pantozol) en rabeprazol (Pariet) bij, in het jaar 2000 esomeprazol (Nexium). De protonpompremmers werken langduriger dan de H2-receptorblokkers doordat zij zich stapelen in de wandcellen van de maag. Meestal is een toediening van eenmaal per dag voldoende.
Vooral bij de ernstiger vormen van refluxziekte vormen de protonpompremmers een uitkomst. Terwijl het met de H2-receptorblokkers soms moeilijk is om ernstiger graden van ontsteking van de slokdarm tot genezing te brengen, lukt dit met behulp van protonpompremmers vrijwel altijd. Hierdoor is de behoefte aan operatieve behandeling van de refluxziekte aanvankelijk verminderd. De laatste tijd zien wij echter toch weer een trend tot toename van het aantal operaties wegens refluxziekte. Dit heeft waarschijnlijk meerdere oorzaken. Ten eerste is het tegenwoordig mogelijk te opereren via een zogenaamde kijkoperatie (laparoscopie) waardoor het litteken in de buik sterk beperkt blijft. Ten tweede is juist door de komst van de zuursecretieremmers het patiënten met refluxziekte duidelijk geworden hoe het is te leven zonder refluxklachten. Sommige van deze patiënten hebben echter een aversie tegen het langdurig gebruik van geneesmiddelen en vragen om een operatieve behandeling.