Bij mensen waarbij osteoporose is geconstateerd, wordt in de regel een bloedonderzoek aangevraagd. Daarmee kan worden vastgesteld of er sprake is van een ziekte die het ontstaan van de osteoporose in de hand heeft gewerkt (secundaire vormen van osteoporose). Bij dit onderzoek wordt gemeten hoeveel calcium en alkalische fosfatase het bloed bevat. Ook bij het gebruik van sommige medicijnen is het nodig om af en toe het bloed te controleren.
Osteoporose zelf leidt echter niet tot afwijkingen van het bloed. In de meeste gevallen zijn er bij osteoporose zelfs helemaal geen duidelijke veranderingen in het bloed aantoonbaar. Met een bloedonderzoek is dus niet vast te stellen of iemand nu wel of juist geen osteoporose heeft. Daarvoor zijn röntgenfoto's of moderner onderzoek (DPA en DEXA) van het bot nodig.

Calcium
Het ligt voor de hand om te denken dat het calciumgehalte in het bloed bij osteoporose te laag zal zijn. Een tekort aan calcium is immers een van de oorzaken van osteoporose, en bij de behandeling van osteoporose wordt meestal calcium voorgeschreven. Toch is deze gedachte niet juist. Bij osteoporose is het calciumgehalte van het bloed meestal geheel normaal. Het wordt juist ten koste van de botten op peil gehouden omdat het voor de werking van de spieren en vooral het hart zo belangrijk is. Het calciumgehalte van het bloed kan bij sommige vormen van osteoporose als gevolg van de toegenomen afbraak van botmineraal zelfs verhoogd zijn.

Alkalische Fosfatase (AF)
Een bloedonderzoek dat vaak wordt verricht is het meten van de hoeveelheid Alkalische Fosfatase (AF). Dit is een enzym (eiwit) dat in de lever en in het botmineraal wordt gemaakt. Wanneer de hoeveelheid AF in het bloed hoog normaal of aan de hoge kant is, zou dit kunnen betekenen, dat er in het bot een verhoogde activiteit van botcellen (osteoblasten) is. Dit kan wijzen op versterkte botaanmaak. Maar de hoeveelheid AF kan ook onder andere omstandigheden aan de hoge kant zijn, bijvoorbeeld bij leveraandoeningen, ziekten van schildklier en bijschildklier en bij sommige botziekten.

Osteocalcine-meting
Een weinig gebruikt onderzoek is de bepaling van de hoeveelheid osteocalcine in het bloed. Dit is een stof die in de osteoblasten (de botcellen die nieuw bot aanmaken) wordt gemaakt. De hoeveelheid osteocalcine in het bloed houdt verband met de botaanmaak. Bij osteoporose die wordt veroorzaakt door onvoldoende botaanmaak, is het osteocalcinegehalte in het bloed verlaagd. Bij osteoporose ten gevolge van de overgang (osteoporose type I) is de hoeveelheid osteocalcine in het bloed meestal normaal. Tijdens de overgang is de botaanmaak in de regel normaal, maar wordt de osteoporose veroorzaakt door een versnelde afbraak van botmassa. Deze is tijdens de eerste drie jaren na de laatste menstruatie het grootst.