Wanneer er bij een ziekte een tekort aan een bepaalde stof bestaat, ligt het voor de hand om te denken dat het aanvullen van dat tekort de beste manier is om de ziekteverschijnselen te bestrijden. Bij parkinson is dat echter niet zonder meer mogelijk.
De stof waaraan een tekort bestaat, het dopamine, kan vanuit het bloed de hersenen niet bereiken omdat het de zogeheten ‘bloed-hersenbarrière’ niet kan passeren. Vandaar dat er gebruik wordt gemaakt van levodopa, dat via het bloed wel de hersenen kan bereiken. Levodopa wordt in de hersenen omgezet in dopamine. Dit gebeurt vooral in de nog overgebleven dopamineproducerende cellen. Levodopa is het sterkst werkende medicijn bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. In het algemeen geven levodopapreparaten dan ook de beste resultaten. Met name de stijfheid en de traagheid van de bewegingen verminderen. Het beven reageert vaak minder goed. Maar in de regel wordt het verbeteren van de stijfheid en de traagheid van de bewegingen belangrijker gevonden dan het afnemen van de bevingen, omdat daarmee het functioneren het beste verbetert.
Het minst verbetert levodopa de klachten van onduidelijk spreken, de moeite met het evenwicht, de houdingsproblemen en de startproblemen. Dat neemt niet weg dat levodopa ook voor deze klachten het sterkst werkende medicijn is en dus bij deze klachten effectiever werkt dan andere antiparkinsonmiddelen.

Verbetering niet onmiddellijk merkbaar
De verbetering van de klachten kan vaak een of meerdere weken op zich laten wachten. Dat komt enerzijds doordat de hoeveelheid levodopa langzaam moet worden opgebouwd en er niet meteen met een hoge dosis begonnen kan worden en anderzijds doordat het lichaam zich op de medicatie moet instellen.

Resultaat niet blijvend
Het succes van een behandeling met levodopa is helaas bij de meeste mensen niet blijvend. Omdat de progressie van de aandoening niet verhinderd wordt, neemt de werking na een aantal jaren langzaam af. Dat betekent overigens niet dat de werking helemaal verdwijnt. Het effect neemt alleen af, zodat de dosering steeds verder verhoogd moet worden. De dosering kan echter niet ongelimiteerd worden verhoogd. Voor iedereen is er een individuele grens, de bovenkant van het ‘therapeutisch venster’, waarboven verhoging van levodopa geen verdere verbetering van het effect geeft, maar wel meer bijwerkingen geeft. Als dat nog niet eerder is gebeurd, kan dan soms nog een tweede middel aan de levodopamedicatie worden toegevoegd.

Combinatie met decarboxylaseremmer
De door de darmwand opgenomen levodopa bereikt via het bloed natuurlijk niet alleen de hersenen, maar ook andere delen van het lichaam. Ook daar wordt uit levodopa dopamine gemaakt, en als dat niet afgeremd wordt, geeft dat aanleiding tot het optreden van bijwerkingen. Daarom zijn er preparaten ontwikkeld (Madopar en Sinemet) die, behalve levodopa, nog een andere stof bevatten die buiten de hersenen (‘perifeer’) de omzetting van levodopa in dopamine afremmen. Dit zijn de ‘perifere decarboxylaseremmers’ benserazide en carbidopa. Omdat deze combinatiepreparaten minder bijwerkingen veroorzaken, wordt levodopa alleen nog maar op deze manier voorgeschreven.

Preparaten met vertraagde afgifte (slow-release)
Om de werkingsduur van het levodopapreparaat te verlengen bestaan er trage-afgiftepreparaten ('slow-release' of 'retard'-preparaten). Omdat de werking over een langere tijd wordt uitgesmeerd, duurt het langer voordat de totale hoeveelheid levodopa in het bloed is opgenomen en werken deze preparaten ook langer. De totale beschikbaarheid, de van het preparaat in het bloed opgenomen hoeveelheid levodopa is echter wat minder groot vergeleken met de standaardpreparaten. Omdat bij deze preparaten, na het innemen de concentratie levodopa in het bloed minder snel stijgt en de maximale concentratie in het bloed ook minder hoog wordt is de kans op overbeweeglijkheid tijdens zo’n piek (‘peak-dose dyskinesie’) ook kleiner. De werking van een ’s avonds ingenomen retard-preparaat kan ’s morgens bij het opstaan soms nog aanwezig zijn. Dat betekent dat er minder nachtelijke traagheid ontstaat.
Madopar retard/hbs (‘hydro-balanced system’) was als eerste op de markt als trage-afgiftecapsule. Deze is zo gemaakt, dat de capsule op de maaginhoud blijft drijven en daar langzaam levodopa afgeeft. Madopar-hbs capsules hebben een plasmahalfwaardetijd van 6-7 uur en werken daardoor ongeveer vier keer zo lang als de standaard Madopar-tabletten en -capsules. Tegelijk is hun ‘biologische beschikbaarheid' afgenomen tot ongeveer 60% . Ook de fabrikant van Sinemet is met een preparaat met vertraagde afgifte, Sinemet cr (‘controlled release’) op de markt gekomen. Sinemet cr heeft een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 3 uur en werkt daarmee ongeveer tweemaal zo lang als een standaard levodopapreparaat. De biologische beschikbaarheid van Sinemet cr bedraagt ongeveer 70%.
In verband met de verminderde beschikbaarheid moet de dosering bij gebruik van slow-releasepreparaten dus wel iets worden verhoogd om ervoor te zorgen dat er evenveel levodopa in het bloed terechtkomt als met de standaard tabletten en capsules.
Een nieuwe, bijzondere afgiftevorm van levodopa met carbidopa als decarboxylaseremmer is Duodopa. Dit is een gelei met een opgeloste vorm van levodopa die ontwikkeld is in Zweden en die geschikt is voor continue afgifte via een sonde in de twaalfvingerige darm (duodenum) met behulp van een draagbare pomp. Doordat schommelingen bij de opname van levodopa uit de twaalfvingerige darm hiermee zo goed mogelijk worden vermeden, kan deze toediening een verbetering geven voor mensen met de ziekte van Parkinson die lijden aan zeer ernstige, niet anderzins goed te behandelen motorische fluctuaties. Voor deze toediening moet via de buikhuid en de maag een duodenumsonde worden geplaatst die op de uitwendige pomp kan worden aangesloten. Voor deze procedure en het instellen van de pompsnelheid is een korte ziekenhuisopname in een gespecialiseerd centrum nodig. Duodopa wordt tot nu toe gewoon vergoed, maar het is bestemd voor een kleine groep patiënten.

Dosering
Bij een behandeling met levodopapreparaten wordt met een lage dosering begonnen. Deze wordt langzaam verhoogd totdat de verschijnselen redelijk onder controle zijn. De bedoeling is om met een zo klein mogelijke hoeveelheid levodopa een zo groot mogelijk resultaat te bereiken. Daarbij wordt doelbewust niet gestreefd naar het best mogelijke behandelingsresultaat. Bij een hogere dosering kunnen de klachten misschien wel nóg iets beter onder controle zijn, maar dat veroorzaakt dan meer bijwerkingen. Bij de behandeling met levodopapreparaten is het dus vaak schipperen tussen aan de ene kant het niet helemaal elimineren van de klachten en aan de andere kant het ervoor zorgen dat er geen bijwerkingen optreden.

Gebruiksaanwijzing
De tabletten of capsules worden over de dag gespreid met wat water of vruchtensap ingenomen. Omdat de opname van levodopa vanuit de dunne darm gebeurt, vertraagt voedsel in de maag de opname. Daarom kan levodopa het beste niet vlak vóór, tijdens of kort na de maaltijd worden ingenomen, maar een half uur vóór de maaltijd of een uur erna. Dit is vooral van belang als je last hebt van een onregelmatig effect (on-off-verschijnselen) of een minder goed effect. Sommige medicijnen, zoals ijzerpreparaten, remmen de beschikbaarheid van levodopa. Medicijnen die de maagontlediging vertragen, zoals anticholinergica die ook worden gebruikt voor de behandeling van parkinsonverschijnselen, kunnen de opname van levodopa vertragen en kunnen daarom het beste niet samen met levodopa worden ingenomen.

Bijwerkingen
Misselijkheid en zweverigheid zijn de twee meest voorkomende bijwerkingen tijdens het begin van de behandeling. Door met een lage dosering te beginnen en die langzaam op te hogen, kunnen deze klachten worden beperkt. Wanneer de klachten erg hinderlijk blijven, kan ook voor het speciaal hiertegen werkzame middel domperidon (Motilium) worden gekozen. Andere middelen tegen misselijkheid, zoals metoclopramine (Primperan) helpen hierbij minder goed en kunnen de verschijnselen van parkinson zelfs doen verergeren.
Zweverigheid of duizeligheid kunnen optreden, met name wanneer men te snel vanuit de stoel of uit bed wil opstaan. Dit wordt orthostatische hypotensie genoemd. Verder kunnen als bijwerkingen slaapstoornissen voorkomen en hoge doseringen levodopapreparaten kunnen soms aanleiding geven tot hartritmestoornissen, verwardheid en hallucinaties.

Bijwerkingen na langdurig gebruik
Na jarenlang gebruik van levodopa treden er bij de meeste mensen specifieke motorische bijwerkingen op. Deze zijn overigens niet alleen het gevolg van het gebruik van het levodopapreparaat, maar ook van het tijdens de behandeling voortschrijden van de ziekte. De motorische bijwerkingen die kunnen voorkomen zijn de zogenaamde end-of-dose-akinesie, de dyskinesieën en de on-off-verschijnselen. Globaal kan gesteld worden dat dit soort problemen na 5 jaar bij ongeveer 40 procent en na 10 jaar bij 80-90 procent van de levodopagebuikers gaat optreden.

End-of-dose-akinesie (wearing off)
Omdat de progressie van de ziekte van Parkinson, tijdens het gebruik van medicijnen, verder gaat, neemt op den duur het effect van de behandeling met levodopa af. Na vijf tot tien jaar zal daarom bij een groot aantal patiënten de aanvankelijk bereikte verbetering grotendeels verdwenen zijn. Het lijkt of een dosis sneller uitgewerkt is en minder effectief wordt. Dit staat bekend als ‘wearing off’ (letterlijk: uitgewerkt raken) of de ‘end-of-dose-akinesie’ (letterlijk: verstijving door het uitgewerkt raken van de dosis). Het gevolg is een toestand met
in ernst wisselende parkinsonverschijnselen, waarbij relatief goede (‘on’) perioden worden afgewisseld met slechte (‘off’) perioden. In het begin van de ziekte van Parkinson heeft een kleine dosis levodopa al effect, omdat het tekort aan nog functionerende dopamineproducerende cellen in de hersenen nog niet zo groot is. Deze dopaminecellen kunnen nog een kleine voorraad dopamine opslaan die voldoende is voor een hele dag. Naarmate het aantal dopamineproducerende hersencellen tijdens de voortgang van de ziekte van Parkinson nog verder afneemt, neemt de behoefte aan levodopa als medicijn toe. Daarnaast neemt de mogelijkheid een kleine voorraad levodopa in een buffer op te slaan nog verder af. Daardoor duurt het effect van een dosis levodopa steeds korter.
Het probleem van de end-of-dose-akinesie doet zich met name ’s ochtends vroeg voor, na de laatste dagdosis. Ook al wordt deze ’s avonds vlak voor het slapen gaan ingenomen, dan nog is het middel ’s morgens voor het wakker worden geheel uitgewerkt.
Traagheid en stijfheid bij het ontwaken zijn de bekende verschijnselen de ‘early-morning-akinesie’. Door ’s avonds laat een speciaal langwerkend preparaat (‘slow-release’ preparaat) in te nemen, kan dit soms worden verholpen. De early-morning-akinesie is in feite geen bijwerking van de levodopapreparaten, maar een gevolg van de ziekte van Parkinson. Zodra de ingenomen dosis is uitgewerkt, komen de verschijnselen van de ziekte terug.

Behandeling van ‘end-of-dose-akinesie’
Wanneer de resultaten van de behandeling met levodopa langzaam gaan afnemen, kan er voor een aantal strategieën worden gekozen. In de eerste plaats kan er aan het levodopapreparaat een geheel ander type antiparkinsonmiddel worden toegevoegd: een dopamineagonist. Een dopamineagonist is een middel met een eigen dopamineachtige werking (‘dopaminerg effect’). Deze zorgt ervoor dat de receptor in de synaps minder dopamine nodig heeft om te reageren. De toevoeging van een dopamineagonist betekent dan ook in de regel dat de dosering van het levodopapreparaat zelfs wat kan worden verlaagd!
Een andere mogelijkheid is het verhogen van de totale dagdosis van het levodopapreparaat. Dat heeft alleen maar zin, wanneer tegelijk ook het aantal keren per dag dat een dosis moet worden ingenomen, wordt verhoogd. Met andere woorden: de tijdsduur tussen twee doses moet verkort worden. Soms is het al voldoende om de medicijnen beter over de dag te spreiden en is het niet eens nodig om de totale dagdosis daarbij te verhogen.
Ook kan er een comt-remmer (entacapon of als tweede keus tolcapon) of een mao-b-remmer (selegiline) aan het levodopa-preparaat worden toegevoegd. Er kan ook gekozen worden voor een comt remmer in een vaste combinatie met levodopa en carbidopa (Stalevo).
Los van alle veranderingen in de medicatie, geldt dat het doen van een middagdutje soms ook wonderen verricht. De zenuwen krijgen dan weer enige rust om dopamine te kunnen aanmaken.

Abnormale bewegingen (dyskinesieën)
Bij een behandeling met levodopapreparaten ontstaan meestal na een periode van 5-10 jaar onrustige, zwaaiende of schuddende optredende bewegingen. Deze worden ‘dyskinesieën’ genoemd – letterlijk: slechte of verkeerde bewegingen. Dat kunnen plotselinge, snel zwaaiende, losse bewegingen zijn (‘chorea’) of minder snelle, kronkelende, wringende bewegingen van de romp (‘dystonie’). De losse zwaaiende (chorea-achtige) bewegingen doen zich meestal tussen één en drie uur na inname van een levodopapreparaat voor, op het moment dat de hoeveelheid dopamine in de hersenen het hoogst is, de piek. Daarom spreekt men ook wel van peak-dose-dyskinesieën. Tragere, wringende (dystone) bewegingen treden nogal eens op aan het begin en het einde van het effect van levodopa. Dit wordt wel bifasische dyskinesie genoemd. Dyskinesieën kunnen voorkomen in het gelaat, waardoor er grimassen worden gemaakt, maar ook in de hals, de romp en in de ledematen.
Dyskinesieën zijn in de regel storender voor de partner van de parkinsonpatiënt, dan voor hem of haar zelf. Het is een vervelend gezicht voor iemand die ernaar kijkt, maar de betrokkene zelf heeft er vaak minder last van.
Wat niet wegneemt dat het ook voor de betrokkene zelf erg vervelend kan zijn, want het is niet bepaald bevorderlijk voor het zelfvertrouwen. Ook kan het remmend werken op het leggen van sociale contacten.

Wat te doen bij abnormale bewegingen?
De dyskinesieën zijn meestal het gevolg van een relatief hoge piek in de hoeveelheid dopamine in de hersenen na inname van het levodopapreparaat. Daarom is het advies om per keer een kleinere hoeveelheid in te nemen. Door tegelijk de periode tussen twee doseringen te verkorten, kan de totale dagdosis gelijk blijven. Alleen wordt nu de totale dagdosis over meer en kleinere porties verdeeld. Een andere mogelijkheid is het overstappen op een capsule met gereguleerde afgifte (slow-releasepreparaat) zoals Madopar hbs of Sinemet cr.
De ware oorzaak van het optreden van de dyskinesieën is niet precies bekend. Hoewel dit niet bewezen is, lijkt de kans om deze te krijgen groter, naarmate men in een vroeg stadium van de ziekte al met een hoge dosering levodopa begint.
Het is niet altijd zo eenvoudig om de dyskinesieën te koppelen aan de tijdstippen waarop de medicijnen worden ingenomen en aan de momenten dat de hoeveelheid dopamine in de hersenen het hoogst is. Soms is er echt geen enkel verband te leggen met de momenten van inname van de medicijnen. Ze kunnen ook wel eens optreden op het moment dat het middel is uitgewerkt.
In sommige gevallen kan toevoeging van clozapine (Leponex) aan de medicatie het optreden van dyskinesieën verbeteren. Vaak wordt symmetrel voorgeschreven.

On-off
Het begrip ‘on-off’ (= aan-uit) wordt gebruikt wanneer zich tijdens een langer durende behandeling met levodopa duidelijk afwisselingen in de werkzaamheid van het middel gaan voordoen. Tijdens de ‘on’-periode is de parkinsonpatiënt op zijn best, met weinig traagheid, en tijdens de ‘off’-periode is hij op zijn slechtst, met uitgesproken traagheid. Bij ‘wearing off’ en ‘end of dose akinesie’ is er nog sprake van een geleidelijke overgang en grotendeels voorspelbare perioden. De ‘on’-fase treedt daarbij op op het moment dat de hoeveelheid dopamine in de hersenen het hoogst is. Na verloop van jaren gebeurt deze overgang steeds sneller, soms binnen enkele minuten, en tegelijk wordt het optreden van off-perioden dan minder voorspelbaar. In dat geval spreekt men over ‘on-off fluctuaties’. Het zo maar ineens optreden van traagheid kan begrijpelijke angst en spanning oproepen.
Het begrip ‘freezing’ wordt gebruikt om de plotseling optredende moeite aan te geven om een beweging in te zetten. Freezing doet zich voor als een plotseling optredende verstarring van een beweging, bijna steeds gaat het daarbij om lopen. Freezing treedt meestal pas op in een relatief gevorderd stadium en het gebeurt vaker tijdens een off-periode. Het komt nogal eens voor bij weglopen, door een deur lopen en bij omdraaien, dus bij situaties waarbij het normale loopritme even wordt onderbroken en een ander bewegingspatroon wordt ingezet. Freezing kan vaak goed worden overwonnen door even een andere beweging te maken, zoals een stap achteruit of even iets oprapen. Voor het overwinnen van freezing wordt ook gebruik gemaakt van ‘cueing’, het gebruik van een bepaalde stimulus, zoals hardop tellen, of een omgekeerde wandelstok waar overheen gestapt wordt.

Het is geen opzet of aanstellerij!
De perioden van ‘on’ en ‘off’ kunnen van het ene op het andere moment optreden. Het is alsof iemand een schakelaar omdraait. Voor de omgeving is dat ‘on-off’-fenomeen moeilijk te begrijpen. Hoe kan iemand die daarvóór nog van alles deed, zomaar ineens hulpeloos zijn? Dit lijkt zo tegenstrijdig, dat nogal eens de gedachte opkomt dat de parkinsonpatiënt zich maar wat aanstelt of probeert de aandacht te trekken. Anderen menen dat het ‘zenuwen’ zijn, of hysterisch gedrag. Dit verkeerd begrijpen door de omgeving is natuurlijk voor de betrokkene zelf vreselijk. Hij weet immers precies wat er gebeurt, maar is alleen niet in staat om dit aan zijn omgeving duidelijk te maken. Door de manier waarop de omgeving op zijn (tijdelijke) onvermogen reageert, kan hij alleen nog maar verder in de put raken.

Behandeling bij ‘on-off’-verschijnselen
Net als bij end-of-dose-akinesie kunnen ‘on-off’-verschijnselen het beste worden behandeld door het levodopapreparaat in kleinere porties en met kortere tussenpozen (dus beter over de dag verdeeld) in te nemen. Ook het overstappen op een levodopapreparaat met vertraagde afgifte (slow-releasepreparaat) is een goede oplossing. Wanneer dit niet meer helpt, kan een dopamineagonist worden toegevoegd.
Wanneer er sprake is van onvoorspelbare snel optredende ‘off’- perioden, zoals dat kan voorkomen na een jarenlange behandeling met levodopapreparaten, spreekt men wel van ‘yoyo-ing’. Hierbij is er geen duidelijk verband meer tussen de tijdstippen van inname van de medicijnen en het optreden van de ‘on’- en de ‘off’-perioden.
De behandeling hiervan is erg moeilijk. Het in kleine porties verdelen van het levodopapreparaat en het gebruik van een ‘slow-release’-levodopacombinatiepreparaat helpen dan niet goed meer. Er zal dan gezocht moeten worden naar een combinatie met andere medicijnen, zoals een dopamineagonist.
Bij ernstige klachten over ‘on-off’-verschijnselen kan gebruikgemaakt worden van apomorfine-injecties of van continue apomorfine toediening via een pompje: subcutane toediening. Het voordeel hiervan is dat het een snel intredende werking heeft (ongeveer 15 minuten na de injectie). Helaas kan iemand zich tijdens een off-fase meestal niet zelf een injectie toedienen. Maar de partner kan dat bijvoorbeeld wel.
In het uiterste geval kan men bij onbehandelbare on-off verschijnselen een behandeling met Duodopa proberen (zie
pag 54).