Op zich is de behandeling van hypothyreoïdie eenvoudig. De onvoldoende gevormde schildklierhormonen, waaronder in het bijzonder de thyroxine (T4), wordt vervangen door een tablet met synthetisch T4. De merknamen zijn Euthyrox, Eltroxin en Thyrax en er zijn tabletten van verschillende sterkte van 0,025 tot 0,2 mg. Hiermee is de therapie gewoonlijk goed in te stellen.
Bij ouderen, mensen met angina pectoris en in het geval van zeer ernstige hypothyreoïdie begint men zeer voorzichtig met lage doseringen en wordt de dosering langzaam opgevoerd.
Zo wordt er bijvoorbeeld gestart met 0,025 mg (= 25 µg) en wordt er opgehoogd per twee weken. Als de hypothyreoïdie kort tevoren is ontstaan, kan direct met een hogere dosis worden gestart.
De uiteindelijke dosis is meestal 0,1 - 0,150 mg (= 100 - 150 µg) per dag, 's morgens een half uur voor het ontbijt in te nemen. De behoefte kan met het stijgen van de leeftijd met 25% afnemen.
Men streeft bij deze behandeling naar een laag-normale TSH, waarbij de FT4 vaak iets aan de hoge kant is. Thyroxine werkt niet snel en het kan dus lang (soms 6-9 maanden) duren voordat er zichtbare veranderingen optreden.
Soms moet in het beloop, cq. bij het ouder worden, de dosering worden aangepast, daarom is het goed elk jaar of elke twee jaar het bloed te laten controleren.

De laatste tijd is er discussie over het al of niet bijgeven van trijodothyronine (T3) naast de thyroxine. De reden zou kunnen zijn dat niet in alle organen de T4 even goed wordt omgezet in T3 en dat daardoor deze organen het effect van het waarschijnlijk belangrijkste werkzame schildklierhormoon (T3) moeten missen.
Er is nog slechts beperkt onderzoek gedaan met deze combinatie, waarom speciaal wordt gevraagd door patiënten die klachten houden ondanks (volgens de dokter en de TSH-spiegel) goede vervangende therapie. In België en Duitsland is Novothyral beschikbaar, waarin per tablet 100 µg T4 en 20 µg T3 zit. In Nederland is dit alleen op artsenverklaring verkrijgbaar.
Aanvullend onderzoek in deze richting is hard nodig, omdat veel dokters nog sceptisch zijn en patiënten graag erkenning (en behandeling) van hun blijvende klachten verwachten.
Na vele maanden (of jaren) kan verbetering van de klachten (met name de futloosheid en moeheid) optreden, zonder dat duidelijk is waarom. De beginbehandeling zal gewoonlijk in handen zijn van internist of kinderarts, later kan dit worden overgenomen door de huisarts als er een stabiele situatie is bereikt.