Bij de gedifferentieerde carcinomen gaat het dus om papillair en folliculair schildkliercarcinoom. Het papillaire carcinoom komt als vorm het meeste voor en heeft de beste prognose. Beide vormen komen op alle leeftijden voor, zij het dat we bij kinderen vaker de papillaire vormen aantreffen. Behoudens de eerder genoemde risicofactoren is de oorzaak meestal onbekend.
Papillaire carcinomen zaaien vooral uit naar lymfklieren in de hals en komen nogal eens op meerdere plekken tegelijk in de schildklier voor; dit kunnen overigens ook lymfogeen veroorzaakte metastasen zijn in de schildklier. De folliculaire carcinomen zijn iets agressiever dan de papillaire, met name bij ouderen, en zaaien via het bloed uit (we noemen dat haematogeen metastaseren).
Via het bloed komen uitzaaiingen vooral voor in longen en skelet. Een variant van het folliculaire carcinoom is het zogenaamde 'Hürthle-cel'-carcinoom, waarbij de cellen er iets anders uitzien.
De folliculaire carcinomen zijn meestal omkapseld en tonen ingroei in kapsel en bloedvaten. Dit is pas te zien als je de hele afwijking (dus meestal een schildklierkwab) wegneemt en nakijkt. Vandaar dat de cytologische punctie (= alleen losse cellen) het onderscheid tussen goed- en kwaadaardig hier niet altijd kan maken.
De behandeling is voor alle vormen van gedifferentieerd schildkliercarcinoom grofweg hetzelfde. De schildklier wordt totaal verwijderd om eerder genoemde redenen en vaak gebeurt dit in twee operaties.
Aansluitend wordt therapie met radioactief jodium gegeven om eventueel nog aanwezig schildklierweefsel uit te schakelen en de follow-up te vergemakkelijken. Ook uitzaaiingen worden meestal met radioactief jodium behandeld en in een enkel geval met een operatie. Hierna krijgt de patiënt therapie met schildklierhormoon (thyroxine) enerzijds om de schildklier te vervangen en anderzijds om mogelijke hypofysestimulatie via TSH van achtergebleven schildkliercellen te voorkomen. Men streeft naar een TSH-gehalte in het bloed onder het normale niveau.
Als er geen schildklierweefsel meer is, is het thyreoglobulinegehalte in het bloed een goede maat om na te gaan of er recidieven optreden. Thyreoglobuline komt immers alleen in schildklierweefsel (normaal + kankercellen) voor. Als er antistoffen tegen thyreoglobuline bestaan, kan de bepaling foutief laag zijn en dus onbetrouwbaar. Bij twijfel moet de thyroxinetherapie worden onderbroken en wordt een nieuwe scan gemaakt en zonodig therapie met radioactief jodium gegeven. Sinds kort is ook in Nederland recombinant humaan TSH (Thyrogen) beschikbaar. Dit TSH kan net als de natuurlijk verhoogde TSH die na onttrekken van schildklierhormoon ontstaat ervoor zorgen dat eventueel nog aanwezige schildklier(kanker)cellen beter radioactief jodium opnemen. Dit kan de diagnostiek (totale bodyscan) vergemakkelijken en ervoor zorgen dat de vervelende verschijnselen van het onttrekken van schildklierhormoon uitblijven. Patiënten worden gewoonlijk levenslang gecontroleerd, maar uiteindelijk niet vaker dan éénmaal per jaar. Niet alle metastasen nemen radioactief jodium op, dan is operatie of bestraling zo mogelijk nodig.