Hoe de ontwikkeling van slagaderverkalking verloopt, is niet goed bekend. De meeste wetenschappers denken dat het begint met kleine beschadigingen aan de binnenkant van de vaatwand. Er zijn een heleboel factoren bekend die kleine beschadigingen kunnen veroorzaken, zoals een continue hoge druk op de wand (hoge bloeddruk) of een hoog gehalte aan cholesterol of nicotine in het bloed. Ook een te hoge concentratie van glucose in het bloed (bloedsuiker) bevordert de slagaderverkalking.
Als de vaatwand beschadigd is, start een op een ontsteking gelijkend proces om de schade te herstellen. Er stromen cellen van het afweersysteem naar de aangetaste plaats en in de vaatwand hopen zich vetachtige stoffen op. Later wordt er vaak ook kalk afgezet in de zieke vaatwand. Daar komt dan ook de naam verkalking vandaan. Op den duur komt het proces weer tot rust. Er blijft een dikke verharde plek achter in de vaatwand.
Het atherosclerotische proces kan ieder moment opnieuw opvlammen. Perioden van rust en activiteit wisselen elkaar af. De eerste plaques zijn vaak al te vinden bij kinderen, maar naarmate mensen ouder worden, neemt het aantal en de omvang van de plaques toe. Echte klachten ontstaan er meestal pas op middelbare leeftijd, maar bij sommige mensen ontwikkelt de slagaderverkalking zich heel snel.